Bakgrunn
Hjertesvikt er en alvorlig sykdom hvor hjertets pumpefunksjon er svekket, f.eks. etter hjerteinfarkt eller langvarig høyt blodtrykk. Forekomsten av hjertesvikt øker pga. økende levealder og bedre overlevelse ved akutt hjertesykdom.
Problemstilling
Ved hjertesvikt kompenserer kroppen for den dårlige hjertefunksjonen med bl.a. økt sympatikus-aktivitet og væske- og saltretensjon. Dette kan være hensiktsmessig på kort sikt, men gir økt sykelighet og dødelighet på lengre sikt. Farmakologisk behandling av kronisk hjertesvikt (f.eks. ACE-hemmere, angiotensin-reseptor-antagonister, aldosteron-reseptor-antagonister og beta-reseptor-antagonister (“beta-blokkere”)) motvirker slike kompensatoriske endringer. Vi studerer mekanismene for hvordan hjertet blir svakere og svikter og hvordan dette kan motvirkes med ny medikamentell behandling. Omtrent halvparten av pasientene med hjertesvikt har ikke den klassiske typen hjertesvikt hvor hjertet blir større, tynnere og svakere (hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon, eller HFrEF, av engelsk «heart failure with reduced ejection fraction»), men har isteden en mer konsentrisk hypertrofi som gjør hjertet stivt og vanskelig å fylle med blod. Vi har avlet frem en rottestamme som modell for denne typen av hjertesvikt, som kalles hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (eller HFpEF, av engelsk «heart failure with preserved ejection fraction»). Det finnes i dag ingen spesifikk behandling mot HFpEF. Ved hjelp av vår rottemodell vil vi studere hva som er endret i HFpEF-hjerter og hvordan HFpEF kan behandles.
Mål og metode
Våre forskningsområder:
- Betydning av natriuretiske peptider for regulering av normale og sviktende hjerter: Natriuretiske peptider (ANP, BNP, CNP) produseres i hjertet og virker blant annet i hjertet og blodårene ved å binde til to forskjellige reseptorer (NPR-A og NPR-B). NPR-A og NPR-B sitter i cellemembranen og har et intracellulært guanylyl syklase-domene som produserer syklisk GMP (cGMP). cGMP kan utøve både positiv og negativ effekt på hjertets kontraksjon. Ved hjertesvikt observerer man økte nivåer av natriuretiske peptider og vi undersøker om dette har en beskyttende eller skadelig effekt på hjertet. Vi utvikler også medikamenter som etterligner/forsterker eller motvirker effektene av natriuretiske peptider på hver av reseptorene for å undersøke om noen av disse kan ha gunstige effekter ved de to hovedtypene av hjertesvikt (HFrEF og HFpEF).
- Betydningen av titin ved HFpEF: Hos ca. halvparten av pasienter med hjertesvikt (pasientene med HFpEF) er problemet at hjertet er stivt og lite ettergivelig. Det fylles derfor dårlig opp og slagvolumet går ned. I prosjektet undersøkes mekanismene for den økte stivheten, og om egenskapene til proteinet titin, som fungerer som en fjær i sarkomerene, endres ved hjertesvikt og forklarer den økte stivheten, og om dette kan påvirkes med nye medikamenter, som vi arbeider med å utvikle.
- Kompartmentalisering av serotonin-mediert signalering: Serotonin er en nevrotransmitter, men også et lokalt signalmolekyl med en rekke effekter i hjerte- og karsystemet, via forskjellige reseptorer. I hjerter fra pasienter og forsøksdyr med hjertesvikt har vi oppdaget at det nydannes serotoninreseptorer i hjerteventriklene. Gjennom disse reseptorene øker serotonin slagkraften i sviktende hjerter, på samme måte som stimulering av beta-reseptorer. Målet er å undersøke likheter og forskjeller mellom signalmekanismene for serotonin- og betareseptorer.
- Hvordan beskytter hemmende G-proteiner hjertet? G-proteinet Gi beskytter normalt hjertet mot for kraftig stimulering, bl.a. via beta-reseptorer. Vi har funnet at denne beskyttende effekten av Gi reduseres ved hjertesvikt. Siden den primære funksjonen til Gi i denne sammenheng er å motvirke beta-adrenerge effekter (gunstig ved hjertesvikt) vil en slik reduksjon av Gi-aktivitet være ugunstig ved hjertesvikt. En nylig studie indikerer at kronisk stimulering av nervus vagus som øker Gi-aktivitet er gunstig hos hjertesvikt-pasienter. Prosjektet vil utdype forståelsen av hvordan Gi medierer sine beskyttende effekter i hjertet, som grunnlag for evt. ny hjertesviktbehandling rettet mot å øke effekten av dette viktige proteinet.
Studentens arbeidsoppgaver (avhengig av prosjekt):
- Studier av kontraherende hjertemuskel
- Arbeid med dyremodeller for hjertesvikt, f.eks. rotter eller mus med hjertesvikt
- Arbeid med isolerte hjerteceller i kultur
- Molekylærbiologiske, genteknologiske, biokjemiske og farmakologiske metoder
- Samarbeid med legemiddelkjemikere om utvikling og testing av mulige nye legemidler
- Behandlingsforsøk på rotter eller mus med hjertesvikt
- Samarbeid med kliniske miljøer om pasientstudier
Om forskningsmiljøet
Vår gruppe består av en professor, en førsteamanuensis, to forskere, tre postdoktorer, fire stipendiater, to forskerlinjestudenter og tre ingeniører.
Studenten vil arbeide i tett daglig kontakt med erfarne forskere, stipendiater og andre studenter og vil derfor få tett oppfølgning i tillegg til faste ukentlige prosjektmøter.
Vi har et ungt miljø med engasjerte forskere. Våre prosjekter spenner fra utvikling av nye legemidler til forskning på enkeltceller og multicellulære hjertepreparater/ hjertemuskel. I tillegg til publisering i anerkjente tidsskrifter har våre prosjekter bl.a. ført til patentering og kliniske forsøk på nye legemidler mot hjertesvikt. Forskningsfeltet gir grunnlag for flere forskerlinjeprosjekter med anledning til forskjellige typer fordypning, fra ren basalforskning til mer klinisk rettet forskning.
Kontakt