Bakgrunn
I hjertets friske muskelceller er sammentrekninger avhengig av funksjonelle enheter som kalles «dyader». Ved disse områdene er L-type kalsiumkanaler (LTCC), som er plassert der membranen foldes inn i strukturer kalt t-tubuli, plassert nært Ryanodinreseptorer (RyR) fra sarkoplasmatisk retikulum (SR, figur A). Under et hjerteslag vil kalsium (Ca2+) strømme inn i cellen gjennom LTCC, og dette vil igjen trigge ytterligere utslipp av Ca2+ fra RyR. Denne prosessen oppstår relativt uniformt langs hele cellen og gir en synkronisert økning av kalsiumnivået. Frigjort Ca2+ kan binde seg til de kontraktile proteinene i sarkomeren, som er cellens individuelle, kontraktile enheten.
Ved hjertesvikt forekommer omfattende endringer av dyadens struktur og funksjon, hvor t-tubuli enten mister sin opprinnelige organisering eller forsvinner helt (figur B). Dette fører til dannelse av «orphaned» RyR, som ikke har LTCC i nærheten av seg. Dette vil igjen føre til forsinkelse i frigjøringen Ca2+ i disse områdene slik at det overordnede mønsteret av Ca2+-utslipp ikke lenger er synkronisert. Fram til nå har konsekvensene av ujevnt Ca2+-utslipp vært uklare. Vi antar at den manglende synkroniseringen av frigjort Ca2+ forstyrrer samspillet mellom sarkomerer, som igjen vil føre til svakere sammentrekning av både den enkelte celle og hjertet som en helhet.
Problemstilling
Hvordan endres den synkroniserte sammentrekningen av sarkomerer under hjertesvikt?
Skyldes et endret samspill mellom sarkomerer de endringene som forekommmer i t-tubuli og Ca2+ homeostase, eller andre endringer i kontraktile proteiner?
Mål
Å undersøke synkronisert sammentrekning av sarkomerer og utvikling av cellulær sammentrekningskraft i celler fra både dyr og mennesker med hjertesvikt.
Metoder
- Isolere muskelceller fra hjertet (kardiomyocytter) fra ulike dyremodeller for hjertesvikt
- Utvikle kardiomyocytter fra stamceller fra både friske pasienter og pasienter med hjertesvikt
- Måle sammentrekning av sarkomerer og kalsiumsignaler i disse cellene (konfokal- og epifluorescerende mikroskopi)
- Strekke celler og måle deres utvikling av kraft (cellestrekker for enkeltceller)
Studentens arbeidsoppgaver
- Utføre eksperimenter beskrevet i metoder
- Analysere data
- Skrive artikler om de vitenskapelige funnene
Om forskningsmiljøet
- Studenten skal jobbe i laben til William Louch ved Institutt for Eksperimentell Medisinsk Forskning (IEMF) på Ullevål sykehus. Forskningsgruppen bidrar til hjerteforskning på høyt nivå på verdensbasis, og består av 1 professor, 7 postdoktorer og 4 stipendiater.
- Vi er et ungt, internasjonalt engasjert og ambisiøst forskningsmiljø, hvor studenten vil få tett og hyppig veiledning, og støtte med publikasjon av arbeidet. Gruppen har tidligere veldig gode erfaringer med forskerlinjestudenter.
- Ta gjerne kontakt med William Louch (hovedveileder) og Jia Li (medveileder) for å vite mer om prosjektet!