Genet som gjør oss godt og vondt

En av 20 europeere har en mutert variant av det såkalte FSAP-genet. Tidligere studier har vist at mutasjonen gjør denne gruppen mer utsatt for slag. Det gav forskerne i forskergruppen «Vaskulær patofysiologi» et hint.

Ved å lære mer om genet kunne man kanskje finne nye måter å gripe an en av de aller største utfordringene innen global helse. Slag og hjerteinfarkt er blant de aller vanligste årsakene vi har til dødsfall og uførhet.

Funnene overrasket forskerne. Det viste seg at genet hadde en «dobbel personlighet»

Hårfin balanse

– Vi kaller det FSAP-genet fordi det produserer FSAP, et protein som spiller en viktig rolle i blodkoagulering. Sammen med andre faktorer bidrar proteinet til at blodet har akkurat riktig tykkelse, sier professor Sandip Kanse, som leder forskergruppen.

Kroppen vår balanserer med andre ord på en knivsegg. Hvis balansen blir forstyrret, kan det få alvorlige følger.

Det kan sammenlignes med å ha potetmel i en saus. For lite av proteinet gjør at blodet vårt blir for tynt, som kan gi store blødninger selv ved små kutt. For mye FSAP derimot, kan gjøre blodet farlig tykt.

– Hvis blodet blir så tykt at det dannes en blodpropp i hjernen, får vi et slag. Hvis det samme skjer i hjertet har vi et hjerteinfarkt, forteller Kanse

Motstridende resultater

Under forsøkene fant to av ph.d.-studentene i forskergruppen to tilsynelatende motstridende resultater.

En av de vanligste måtene å kartlegge et gens egenskaper på, er å studere mus. Ved å skru et spesifikt gen av og på, kan forskerne avgjøre hvilken rolle det spiller.

Saravanan Subramaniam, en av ph.d.-studentene i gruppen, gjorde dette med FSAP-genet. Deretter fremkalte han blodpropp ved å skade musens blodårer. Dyreforsøkene er underlagt strenge regler og er gjennomført under bedøvelse.

Det viste seg at mus med FSAP-genet skrudd av, det forskerne kaller «Knockout-mus», var mye bedre beskyttet mot blodpropp.

– Funnene gav håp om at å skru av genet er en effektiv måte å motvirke slag og hjerteinfarkt på, forteller Kanse.

Dessverre var det ikke så enkelt.

Beskytter mot celledød

Funn som ble gjort av en annen ph.d.-student, Amit Joshi, stiller FSAP-genet i et mye bedre lys. I den andre studien fremkalte man slag hos mus med FSAP- genet skrudd av. Det viste seg til forskernes overraskelse at mus med genet skrudd av fikk langt mer alvorlige slag.

– Vi ser dermed at FSAP har en annen viktig rolle – det beskytter hjernen mot celledød, forteller Kanse.

Under et slag mister hjerneceller i det aktuelle området oksygentilførselen. Dette kan både gjøre at cellene dør, og at overføring av signalstoffer i området går amok. Overstimulering fører til at enda flere hjerneceller dør, noe som på fagspråket kalles eksitotoksisitet.

Nettopp denne prosessen ser det ut til at FSAP-genet bremser.

– Det gir oss et dilemma. Man kan gi pasienter FSAP som behandling mot slag. Men det vil føre til økt fare for blodpropp, forklarer Kanse.

Behov for flere studier

Hva kan så forskerne gjøre med denne informasjonen?

– Det er det store spørsmålet. Vi kan forsøke å separere den «gode» delen av genet fra den «dårlige». Hvis vi er i stand til å deaktivere delene som gjør proteinet farlig, kan det bli brukt som behandling mot slag.

For å gjøre det må forskerne finne ut mer om strukturen i proteinet, for å forstå hvor de ulike egenskapene ligger. Ifølge Kanse vil dette arbeidet kreve mye, både i tid og kostnader.

– Det kommer til å bli en lang og vanskelig oppgave, som nå er i hendene på nye ph.d.-studenter i laben vår.

Etter å disputert med sine doktorgradsavhandlinger, har Amit Joshi gått videre til Stanford-universitetet i USA, mens Saravanan Subramaniam er ved Universitetet i Mainz i Tyskland.

Referanser

Subramaniam, Saravanan; Thielmann, Ina; Morowski, Martina; Pragst, Ingo; Sandset, Per Morten; Nieswandt, Bernhard; Etscheid, Michael & Kanse, Sandip (2014). Defective thrombus formation in mice lacking endogenous factor VII activating protease (FSAP). Thrombosis and Haemostasis.  ISSN 0340-6245.

Joshi, Amit; Orset, Cyrille; Engelhardt, Britta; Baumgart-Vogt, Eveline; Gerriets, Tibo; Vivien, Denis & Kanse, Sandip (2015). Deficiency of Factor VII Activating Protease (FSAP) alters the outcome of ischemic stroke in mice. European Journal of Neuroscience.  ISSN 0953-816X. . doi: 10.1111/ejn.12830