Aryl hydrokarbonreseptor og immunterapi

Om prosjektet

Trippel-negative brystkreft (TNBK) er en aggressiv form for brystkreft. Grunnet få effektive behandlingsformer er prognosen relativt dårlig. TNBK, som mange andre kreftformer, oppstår og utvikles gjennom et komplekst hendelsesforløp, som blant annet innebefatter metabolsk reprogrammering, DNA-mutasjoner, samt endringer i immunsystemet.

Immunterapi, en form for kreftbehandling rettet mot immunforsvaret, har gjennom kliniske studier nylig vist seg å være svært effektiv. Den mest studerte typen immunterapi involverer blokkering av immunsjekkpunktene programmed death receptor 1 (PD1) og dens ligand, PDL1. Når disse proteinene er aktive, vil de gjennom signalering deaktivere cytotoksiske T-celler, som ellers ville angrepet kreftcellene. Blokkering av immunsjekkpunkter har således vist seg å være en klinisk suksess i behandling mot en rekke kreftformer.

Likevel er det ikke alle pasienter som responderer på behandlingen, og om lag 1/3 av de som responderer vil over tid utvikle resistens. Derfor er det et stort behov for nye behandlingsformer. Aryl hydrokarbonreseptor (AHR) er en transkripsjonsfaktor, som er mest kjent for å mediere toksiske responser til miljøgifter. På grunn av dette har AHR sitt potensiale som et terapeutisk mål blitt oversett.

AHR er per dags dato anerkjent som en essensiell medspiller i integrering av metabolske signaler for å promotere immundemping, regulere effektorimmunceller, samt framskynde utviklingen av kreft. AHR driver overlevelsesprosesser som gir økt tumorvekst, mens dens immundempende effekt tillater kreftceller å unnslippe immunsystemets overvåking.

Dette prosjektet vil undersøke hvorvidt blokkering av AHR alene, eller i kombinasjon med blokkering av immunsjekkpunkter, vil forbedre TNBK-behandling.

Mål

Vår hypotese er at tap eller blokkering av AHR, alene eller i kombinasjon med blokkering av immunsjekkpunkter, reduserer vekst og progresjon av brystkreftceller.

1. Bestemme hvordan tap eller blokkering av AHR påvirker TNBK-vekst og migrasjon.
2. Karakterisere hvordan tap eller blokkering av AHR påvirker samspillet mellom TNBK og tumorassosierte immunceller.
3. Bestemme hvordan tap eller blokkering av AHR, alene eller i kombinasjon med blokkering av immunsjekkpunkter, påvirker tumorvekst i syngeniske brystkreftmodeller.

AHR driver celleproliferasjon og kreft. Samtidig virker AHR immundempende, slik at tumorceller kan “flykte” fra immunsystemet. Vårt prosjekt kombinerer cellebiologi, genredigering, genomikk, epigenomikk, unike genetisk modifiserte musemodeller, samt in vivo kreftmodeller i studien av AHR-blokkering, alene eller i kombinasjon med blokkering av immunsjekkpunkter, som en innovativ strategi i kampen mot TNBK.

Bakgrunn

Kreft, inkludert brystkreft, utvikles gjennom et komplekst hendelsesforløp, som inkluderer DNA-mutasjoner, endringer i uttrykk av regulatoriske proteiner, samt endringer i hvordan immunforsvaret bekjemper kreft. Det er godt kjent at immunsystemet vårt spiller en viktig rolle i å beskytte oss mot kreft ved å gjenkjenne og ødelegge kreftceller. Kreftceller kan likevel utvikle seg på en rekke måter for å unnslippe immunforsvaret.

Målrettet immunterapi, med hensikt å øke immunforsvarets evne til å gjenkjenne og drepe kreftceller, har vist seg å være svært lovende i behandlingen av en rekke kreftformer. Dessverre er det ikke alle pasienter som responderer like godt på behandlingen, og av de som responderer vil en del utvikle resistens. Det er derfor et behov for å identifisere nye terapeutiske mål og alternative metoder for å forbedre denne typen kreftbehandling.

Aryl hydrokarbonreseptoren (AHR) ble opprinnelig identifisert som en regulator av de toksiske effektene til en rekke miljøgifter, slik som dioksin. Nyere forskning har derimot vist at AHR virker som en viktig regulator i flere signalveier, blant annet signalveier involvert i ernæring, miljø, og endogene stoffer, for å modulere immuncellefunksjon og inflammasjon. Generelt fungerer AHR ved å dempe inflammasjon, og motvirke at immunforsvaret overaktiveres. I tarmen bidrar AHR til å vedlikeholde en sunn tarmflora ved å begrense inflammasjon. Dette har ført til stor interesse rundt å øke AHR-aktivitet for å dempe inflammatorisk tarmsykdom.

Selv om AHR sin immundempende effekt vil være gunstig i enkelte situasjoner, vil den i en kreftsammenheng gi kreftcellene en fordel, ved at de kan unnslippe immunforsvaret. Dermed vil blokkering av AHR øke immuncellenes evne til å gjenkjenne og drepe kreftceller. I dette prosjektet, finansiert av Norges Forskningsråd, vil vi undersøke om blokkering av AHR, enten alene eller i kombinasjon med etablerte immunterapibehandlinger, vil redusere veksten og progresjonen av brystkreft.

Våre studier vil kunne føre til nye terapeutiske alternativer for brystkreftpasienter, og muligens også andre pasienter rammet av andre typer kreft.

Finansiering

• Norges Forskningsråd

Samarbeidspartnere

• Professor Akinori Takaoka, MD, PhD University of Hokkaido, Institute for Genetic Medicine, Research Section of Molecular Pathogenesis, Sapporo, Japan
• Professor Tim Zacharewski, PhD, Michigan State University, Dep. Of Biochemistry, East Lansing Michigan USA
• Assistant Professor Chiara Gorrini, University of Leeds, Leeds, UK
• Professor Bjørn Skålhegg, University of Oslo, Dep. Of Nutrition