Bedømmelseskomité
Professor Pierre Courtoy, Unité de biologie cellulaire, Université catholique de Louvain, Belgia
Professor Oddmund Bakke, Institutt for molekylær biovitenskap, Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet, Universitetet i Oslo
Professor Dagny Sandnes, Farmakologisk institutt, Fakultetsdivisjon Rikshospitalet, Universitetet i Oslo
Leder av disputas: Professor Finn Olav Levy, Farmakologisk institutt, Fakultetsdivisjon Rikshospitalet, Universitetet i Oslo
Veileder: Professor Inger Helene Madshus, Institutt for patologi, Fakultetsdivisjon Rikshospitalet
Sammendrag
EGFR og ErbB2, medlemmer av epidermal vekstfaktor reseptorfamilien, sitter på cellens overflate der de mottar signaler og signalmolekyler fra miljøet rundt cellen. Binding av vekstfaktorer fører til aktivering av EGFR og ErbB2 som medierer signaler som regulerer vekst, proliferasjon og differensiering. EGFR og ErbB2 er nødvendige for normal utvikling av celler og vev, men ved feilregulering kan celledelingen komme ut av kontroll og kreft kan utvikles. Det er derfor viktig å kartlegge hvordan EGFR og ErbB2 reguleres, både med tanke på mengde og aktivitet. Denne kunnskap kan benyttes i design av nye legemidler. I avhandlingen ”Endocytic Downregulation of the Receptor Tyrosine Kinases EGFR and ErbB2” har Nina Marie Pedersen studert molekylære mekanismer involvert i nedregulering av EGFR og ErbB2. Signaler fra aktiverte EGFR komplekser reguleres ved at EGFR rekrutteres til spesialiserte områder på plasmamembranen hvor spesifikke proteiner kobles til slik at EGFR taes inn i cellen og signalene slåes av. Pedersen og medarbeidere har vist at EGFR, uavhengig av EGF-konsentrasjon, i hovedsak internaliseres via clathrin-anrikede områder (coated pits) på plasmamembranen og at andre spesialiserte lipidrike områder (rafts eller caveoler) ikke er av betydning. Videre har de vist at det aktiverte EGF-EGFR komplekset kan indusere nydannelse av coated pits slik at proteinkomplekset effektivt nedreguleres. Pedersen og medarbeidere har videre vist at ErbB2 normalt ikke nedreguleres som følge av aktivering, men forblir på plasmamembranen. Videre har de demonstrert at den vekst-hemmende effekten av medikamentet Herceptin ikke skyldes økt nedregulering, men redusert signalisering fra ErbB2. På plasmamembranen eksisterer ErbB2 i kompleks med Hsp90. Geldanamycin (GA) oppløser dette komplekset og fører til at ErbB2 taes inn i cellen via coated pits og nivået av ErbB2 reduseres. De har videre vist at tilstedeværelse av EGFR og/eller ErbB3 øker den GA-induserte nedreguleringen av ErbB2. Ettersom Herceptin og GA-lignende medikamenter benyttes i kreftbehandling kan resultatene av studiene ha terapeutiske implikasjoner.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Olav Skaali.