Bedømmelseskomité
Professor George Papadopoulos, Laboratory of Biochemistry and Biophysics, Faculty of Agricultural Technology, Epirus Institute of Technology, Hellas
Research scientist Bénédicte Manoury, Protéases et Immunité, Institut Curie U653, Paris
Professor Tore G. Abrahamsen, Barneklinikken, Rikshospitalet
Leder av disputas: Professor Lars Aabakken, Medisinsk avdeling, Rikshospitalet
Veileder: Professor Ludvig M. Sollid, Immunologisk institutt, Rikshospitalet
Sammendrag
Peptidbinding til HLA-DQ2 og utvikling av peptidblokkere for behandling av cøliaki
Cøliaki er en kronisk betennelse i tynntarmen som opp mot 1% av befolkningen lider av. I denne avhandlingen har vi fokusert på hvordan peptider binder til det sykdomsassosierte HLA klasse II molekylet DQ2 og på å utvikle peptidblokkere for å behandle cøliaki. Sykdommen skyldes inntak av glutenproteiner fra hvete, rug og bygg som immunsystemet i tynntarmen setter i gang en uhensiktsmessig og arvelig betinget reaksjon mot. En av de arvelige komponentene er HLA klasse II molekylet DQ2. Dette molekylet spiller en sentral rolle i sykdomsutviklingen ved at det presenterer glutenpeptider til T-celler i tarmveggen. Den eneste behandlingen som finnes i dag, er å fjerne alle glutenproteiner fra dietten. Dette kan være vanskelig for pasientene, og det er derfor et behov for alternative behandlinger. I avhandlingen er det avdekket et viktig prinsipp for hvordan DQ2 molekylet binder peptider. Denne informasjon ble brukt til å lage forbindelser som blokkerer binding av glutenpeptider til DQ2 molekylet. I forsøk med celler dyrket i reagensrør ble det vist at slike ”DQ2-blokkere” hindrer aktivering av glutenreaktive T-celler. Forbindelsene er imidlertid ikke effektive nok til at de kan brukes til behandling av cøliaki. Det er nødvendig med ytterligere optimalisering, og det vil særlig være viktig å lage forbindelser som binder enda bedre til DQ2 molekylet. I en studie ble glutenpeptider som gjenkjennes av T-celler fra cøliakipasienter karakterisert i detalj. Disse peptidene har viktige fellestrekk som gjør at de binder godt til DQ2 molekylet. I den siste studien i avhandlingen fant vi at glutenpeptider som forårsaker cøliaki hovedsakelig binder til HLA klasse II molekylet DQ2 og ikke til andre HLA klasse II molekyler. Dette er med på å forklare den sterke sykdomsassosiasjonen til DQ2 molekylet ved cøliaki.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Elisabeth Kolflaath Semprini.