Bedømmelseskomité
Professor Eli Gilboa, Miller school of medicine, Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami
Professor Stefaan Van Gool, University hospital Gasthuisberg, Leuven
Professor Britt Nakstad, Barneavdelingen, Fakultetsdivisjon Akershus universitetssykehus
Leder av disputas: Professor Arne Bakka, Avdeling for gastroenterologisk kirurgi, Akershus Universitetssykehus
Veileder: Dr. Gustav Gaudenack, Avdeling for immunologi, Seksjon for immunoterapi, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF
Sammendrag
Dendrittiske celler er antigen presenterende celler som spiller en avgjørende rolle i å stimulere det cellemedierte immunsystemet. Dendrittiske celler (DC) har derfor en sentral plass innen immunterapi som eksperimentell kreftbehandling. Hensikten med denne studien var å sammenligne forskjellige metoder for levering av kreftantigener til DC og å studere deres evne til å stimulere T celler. I tillegg ønsket vi å sammenligne forskjellige metoder for DC produksjon som skulle kunne anvendes som ny terapi ved behandling av pediatriske kreftformer.
Vi etablerte en reproduserbar metode for generering av apoptotiske tumorceller som kunne adapteres til klinisk bruk. Immunresponser etter stimulering med DC lastet med apoptotiske celler ble så sammenliknet med stimulering med DC som hadde fått overført antigen i form av mRNA isolert fra den samme kreftcelletypen. Resultatene viste at modne DC var effektive igangsettere av T celle respons mot antigener derivert fra tumor mRNA og antigener derivert fra apoptotiske celler etter in vitro opptak. Det ble også utført en sammenligning mellom to forskjellige metoder for generering av DC fra humane monocyter med tilpassing for storskala klinisk bruk. Resultatene av disse forsøkene viser at modne DC som er produsert ved en to dagers prosess er i stand til å indusere primær T celle respons som er sammenliknbar bed den som igangsettes av konvensjonelle DC, som er dyrket i 7 dager. Dette antyder at disse cellene kan være nyttige for generering av anti-tumor vaksiner.
Vi har også sammenlignet mRNA transfeksjon av modne DC med transfekjson av umodne DC hvor målevariabel var deres kapasitet til å stimulere en respons hos autologe T celler etter in vitro stimulering. I denne modellen brukte vi mRNA fra en leukemi cellelinje.. DC transfektert på umodent stadium eller etter modning viser lignende fenotype. Vi så ingen stor forskjell mellom deres evne til å igangsette en CD4 eller CD8 T-celle respons. Siden in vitro stimulering til en viss grad gjenspeiler kapasitet hos disse cellene til å stimulere T celler in vivo etter vaksinering, støtter disse resultatene bruk av mRNA transfekterte modne DC i kliniske protokoller. Transfeksjon av DC ved slutten av modningsprosessen representerer en logistisk forbedring i GMP produksjon av mRNA transfekterte DC for kliniske protokoller.
Dataene fra disse studiene har ført til to Fase I/II kliniske studier for pediatriske kreftformer- alle typer solidtumorer hos barn og barneleukemi. En pasient har så langt blitt vaksinert og ingen alvorlige bivirkninger ble observert.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Bjørnar Hjulstad.