Bedømmelseskomité
Professor Jan Nilsson, Institutionen för kliniska vetenskaper, Malmö Universitetssykehus
Professor Rigmor Austgulen, Avdeling for kreftforskning og molekylær medisin, Medisinsk teknisk forskningssenter, NTNU
Professor Jan L. Svennevig, Thoraxkirurgisk avdeling, Fakultetsdivisjon Rikshospitalet
Leder av disputas: Professor Guro Valen, Institutt for medisinske basalfag, Avdeling for fysiologi, Universitetet i Oslo
Veileder: Pål Aukrust, Medisinsk avdeling, Rikshospitalet
Sammendrag
Hjerte og karsykdommer er i dag den mest vanlige dødsårsak i den vestlige verden, hvorav aterosklerotisk sykdom (årebetennelse) i hjertets kransarterier (koronarsykdom) utgjør en økende gruppe. Aterosklerose er en progressiv sykdom hvor fettstoffer (lipider) og aktiverte glatte muskelceller akkumuleres i åreveggen og gir en økende innsnevring av lumen samt forkalkninger (fibrøse plakk). Noe av det første som skjer i denne prosessen er diffusjon av lipider fra blodbanen og ut i underliggende karvev. Her modifiseres de og initierer en ”betennelsesprosess” (inflammatorisk respons) som tiltrekker seg betennelseceller (leukocytter) fra blodet. Dette skjer gjennom en kompleks og trinnvis prosess som bl.a. innebærer oppregulering av adheransemolekyler i åreveggen (adhesjonsmolekyler) samt frigjøring av celle signalerings molekyler (cytokiner og kjemokiner) fra hvite blodlegemer og celler i karveggen. Leukocytt infiltrasjonen i plakket gir en ytterligere leukocytt aktivering med ytterligere produksjon av cytokiner med dannelse av en ”ond sirkel” med kronisk betennelse i åreveggen som følge. En slik vedvarende betennelse er en avgjørende faktor for å drive den aterosklerotiske prosessen framover. Infiltrasjon av betennelseceller vil også kunne gjøre plakket ustabilt, med plakkruptur og utvikling av akutt hjerteinfarkt til følge. Denne betennelses prosessen er kompleks og den relative betydningen av de enkelte faktorene og deres effekter er per i dag ikke kartlagt. Dette er et viktig utgangspunkt for vårt prosjekt. Det er velkjent at blodplater deltar i den aterosklerotiske prosessen ved å fremme dannelsen av blodpropp, men de senere års forskning har vist at disse cellene også kan være sentrale i å fremme betennelse. I dette prosjektet har vi identifisert to ”nye” betennelsestoffer som frigjøres fra aktiverte blodplater (LIGHT og NAP-2) og som kan ha en betydning for å fremme betennelse og plakkruptur i den aterosklerotiske karveggen. Vi har også avdekket at signalstoffene eller kjemokinene CXCL16, CCL19 og CCL21 kan spille en viktig rolle i disse betennelseprosessene bl.a. ved å øke nedbrytningen av bindevevet i plakket for dermed å gjøre det mer ustabilt og ved å fremme dannelse av blodpropp. Vi fant også at reseptoren for noen av disse signalstoffene ble oppregulert av stresshormoner (adrenalin) som er svært relevant i forhold til stressituasjonen ved et akutt hjerteinfarkt. Vi viste også at disse molekylene ble nedregulert av fettsenkende medikamenter (statiner) noe som viser at den gunstige effekten av statiner også kan skyldes deres evne til å dempe betennelse. På tross av bruk av statiner hadde imidlertid de fleste pasientene økte nivåer av betennelsefremmende faktorer i blodet, noe som understreker behovet for nye behandlingsformer. I motsetning til de ovenfor nevnte faktorene fant vi at signalstoffet activin A hadde en dempende effekt på betennelseprosessen, spesielt hos pasienter med ustabil koronarsykdom. Dette viser kompleksiteten i nettverket av molekyler som driver betennelseprosessen framover ved aterosklerotisk sykdom. Videre forskning på dette feltet vil kunne lede fram til nye behandlingsmessige angrepspunketer og nye behandlingsformer ved disse sykdommene
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Elisabeth Kolflaath Semprini.