Bedømmelseskomité
1. opponent: Professor John-Bjarne Hansen, Medisinsk avdeling B, Universitetssykehuset i Nord-Norge, Tromsø
2. opponent: Førsteamanuensis Bente Halvorsen, Institutt for indremedisinsk forskning, Rikshospitalet
3. medlem av bedømmelseskomitéen: Professor Arne Bakka, Gastrokirurgisk avdeling, Akershus universitetssykehus
Leder av disputas: Førsteamanuensis Ivar P. Gladhaug, Kirurgisk klinikk, Rikshospitalet
Veileder: Seniorforsker Jacob E. Wang, Institutt for kirurgisk forskning, Rikshospitalet
Sammendrag
Lege og stipendiat Yun Yong Wang har sammen med medarbeidere ved Institutt for kirurgisk forskning på Rikshospitalet studert nye mekanismer for modulering av systemisk inflammasjon og sepsis (blodforgiftning). Mortaliteten ved alvorlig sepsis er høy, og er forbundet med en betennelsesreaksjon i blodbanen som i mange tilfeller fører til svikt i vitale organsystemer. I sin avhandling har Wang og medarbeidere undersøkt mekanismer for systemisk inflammasjon (frisetting av proteasen MMP-9), og om kolestol-reseptoren liver X reseptor (LXR) kan påvirke sykdomsutviklingen ved eksperimentell sepsis. Dette arbeidet var bl.a. inspirert av studier få år tilbake som viste at LXR kunne hemme inflammasjon og apoptose i makrofager, samtidig som det stimulerte immunforsvaret mot visse typer bakterier. I samarbeid med GlaxoSmithKline R&D i USA har Wang vist at aktivering av LXR med syntetiske agonister hemmer systemisk inflammasjon og leverskade i en rottemodell. Wang etablerte deretter en modell for peritonitt (coecal ligering og punktur, CLP) i rotte og mus, og viste at infusjon av LXR agonister til rotter fører til reduserte markører for leverskade i blodet. Wang og medarbeidere etablerte så et samarbeid med Jan-Åke Gustafsson ved Karolinska Institutet, som har generert LXR-knockout mus. Med utgangspunkt i hypotesen at LXR er en del av beskyttelsen mot patogenesen ved sepsis, viste Wang bl.a. at mus som mangler genet for LXR har høyere nivåer av organskademarkører enn villtype-mus når de ble eksponert for peritonitt. Disse resultatene støtter opp under hypotesen at LXR har en beskyttende rolle ved sepsis. For å studere de cellulære mekanismene for hvordan LXR påvirker inflammasjonsresponsen, har de gjort studier i primære Kupffercellekulturer. Kupfferceller fra LXRa-knockout mus produserte mer TNF i respons på lipopolysaccharide enn vanlige Kupfferceller, og LXR agonister hemmet bl.a. aktivering av p38 MAKP og TNF produksjon med ca 50 %. Man kan tenke seg at en slik modulering av inflammasjonen kan by på en ny og spennende behandlingsmulighet for sykdommer forbundet med systemisk inflammasjon.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Elisabeth Kolflaath Semprini.