Bedømmelseskomité
1. opponent: Chief Scientific Officer, Ph.D. Mark A. Behlke, Integrated DNA Technologies Inc, Coralville, USA
2. opponent: Forsker Ludvig A. Munthe, Centre for Immune Regulation, IMMI, Universitetet i Oslo
3. medlem av bedømmelseskomitéen: Professor Vessela N. Kristensen, Epi-gen Ahus, Fakultetsdivisjon Akershus universitetssykehus, Universitetet i Oslo
Leder av disputas: Professor Geir E. Tjønnfjord, Medisinsk avdeling, Fakultetsdivisjon Rikshospitalet, Universitetet i Oslo
Veileder: Mouldy Sioud, Avdeling for immunologi, Institutt for kreftforskning, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, Montebello
Sammendrag
På slutten av 90-tallet oppdaget de amerikanske forskerne Fire og Mello at noen små RNA-molekyler, small interfering RNAs (siRNAs), kan gi en selektiv nedregulering av gener. Signalveien RNA interferens (RNAi) har senere blitt et svært nyttig verktøy for forskere som jobber innen områdene molekylærbiologi, bioteknologi og medikamentutvikling. Metoden er interessant med tanke på anvendelse i terapi, men først må utfordringer som uønsket stimulering av immunforsvaret, uspesifikk nedregulering av gener og kontrollert opptak i målcellen løses. Målet med denne avhandlingen er å forstå mer om hvordan immunforsvaret gjenkjenner siRNA og å forbedre dagens terapeutiske kreftvaksiner ved å forhindre immunhemmende prosesser. Ved å se på uttrykkelsen av gener ved hjelp av mikromatriseteknologi, har vi vist at immunstimulatoriske siRNA (isRNA) fører til en betydelig immunrespons. Vi har vist at modifiserte siRNA kan blokkere aktiveringen av Toll-like reseptor (TLR)-7/8, som er reseptorer for isRNA. Agens som hemmer TLR-signalering kan representere en ny gruppe legemidler i behandlingen av autoimmune sykdommer, som for eksempel lupus (SLE). Med tanke på behandling av kreft kan derimot immunstimulering være ønskelig. Vi har vist at det er mulig å designe bifunksjonelle siRNA som gir immunstimulering og modning av dendrittiske celler (DC) i tillegg til å blokkere produksjon av immunhemmende proteiner, som interleukin-10 (IL-10) og indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). IDO er et enzym som hemmer aktiveringen av T-celler, og enkelte svulster produserer IDO for å hemme vertens immunforsvar. Nedregulering av IDO i DC førte til økt aktivering av T-celler, som indikerer at IDO i DC bør blokkeres før cellene benyttes i behandling av kreft. I tillegg har vi vist at umodne DC tilført IDO-siRNA med et 5’trifosfat vedheng (inflammatorisk signal) kunne modnes til funksjonelle DC med evnen til å aktivere T-celler, et viktig funn som kan benyttes i klinisk forskning.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Natalia Andronova.