Bedømmelseskomité
Professor Stanley B. Brown, Institute of Molecular and Cellular Biology, University of Leeds, UK
Professor Malini Olivo, National Cancer Center, Singapore
Professor Aud Svindland, Patologisk Anatomisk Avdeling, Oslo Universitetssykehus HF, Aker, Universitetet i Oslo
Leder av disputas: Professor Karl-Erik Giercksky, Universitetet i Oslo
Veileder: Professor Qian Peng, Fagområde patologi, Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet-Radiumhospitalet
Sammendrag
Apoptose igangsatt av Hexaminolevulinate-mediert fotodynamisk terapi
Fotodynamisk terapi (PDT) av kreft består i akkumulering av et fotosensibiliserende stoff, for eksempel protoporfyrin IX (PpIX), i kreftvevet og påfølgende aktivering ved lysbestråling. Nesten alle celler i kroppen kan lage PpIX av molekylet 5-aminolevulinsyre (ALA), uten at dette akkumuleres i cellene. Dersom man tilsetter ALA eller dens hexylester, Hexaminolevulinate (HAL), extracellulært, vil konsentrasjonen av PpIX øke dramatisk, og cellen blir sensitiv for bestråling. PDT med ALA eller HAL har vist svært lovende resultater, men metoden er likevel ennå langt fra optimalisert. En grundigere forståelse av mekanismene for celleselvmord ved PDT kan bidra til optimalisering av metoden.
Apoptose er en form for kontrollert, programmert celleselvmord som er essensiell for normal vekstregulering. Proapoptotiske stimuli induserer apoptose ved å aktivere membranbundne celledødreseptorer eller ved å stimulere frisetting av ulike proapoptotiske faktorer, som cytokrom c og apoptose-induserende faktor (AIF), fra mitokondriene i cellene. Dette igjen aktiverer en kaskade av reaksjoner, vanligvis involverende en gruppe proteaser kalt caspaser, og som til slutt resulterer i inaktivering av cellen.
I dette doktorgradsarbeidet har siv.ing. Ingegerd Eggen Furre og hennes medarbeidere benyttet 4 ulike cellekulturer in vitro for å studere effekten av PDT ved bruk av ALA og HAL. Viktige funn er blant annet at (1) HAL induserer akkumulering av PpIX omtrent 100 ganger mer effektivt enn ALA i forhold til tilsatt konsentrasjon, men PpIX dannet av ALA eller HAL er like effektivt i å sensibilisere cellene for fotoaktivering, (2) hvorvidt cellene dør via apoptose eller nekrose avhenger av PDT-dose og celletype, (3) HAL-PDT induserer spesifikk frigjøring av cytokrom c og/eller AIF fra mitokondriene, og igangsetter apoptose som er henholdsvis caspase-avhengig og/eller caspase-uavhengig, (4) AIF-mediert caspase-uavhengig apoptose-signalveien er antakelig av størst betydning, og (5) virkningsmekanismen for HAL-PDT er trolig gjennom benzodiazepin reseptorer i mitokondrisk membran.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Marianne Baksjøberg.