Bedømmelseskomité
1. opponent: Professor Ulla Stenius, Institutt for miljømedisin, Karolinska Institutet, Stockholm
2. opponent: Professor Thoralf Christoffersen, Klinikk for laboratoriemedisin og bildediagnostikk, Institutt for klinisk medisin, UiO
3. medlem av bedømmelseskomitéen: Førsteamanuensis Ivar P. Gladhaug, Klinikk for spesialisert medisin og kirurgi, Institutt for klinisk medisin, UiO
Leder av disputas: Professor Solveig N. Andersen, Avdeling for klinisk medisin, Institutt for klinisk medisin, Ahus, UiO
Veileder: Seniorforsker Paula M. DeAngelis, Institutt for patologi, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
Sammendrag
I behandling av tykktarmskreft benyttes blant annet legemiddelet 5-fluorouracil (5-FU) alene eller i kombinasjon med stråling. En del pasienter vil ha dårlig respons på 5-FU og dermed liten effekt av behandlingen. Dette skyldes legemiddelresistens som er et stort klinisk problem. I sin avhandling ”Cellular responses to 5-fluorouracil (5-FU) used as a single agent and in combination with ionizing radiation in colorectal cancer, and the role of the tumor suppressor TP53”, har Birgitte Lid Adamsen og hennes medarbeidere studert cellulære signalveier som aktiveres i forbindelse med DNA-skade påført av 5-FU og induksjon av celledød, for å få kunnskap om mekanismene som kan forklare den dårlige responsen til 5-FU. Humane tykktarmskreftceller behandlet med forskjellige 5-FU konsentrasjoner ble benyttet som modellsystem. Kreftcellenes respons på DNA-skader påført av 5-FU er at det settes i gang cellulære prosesser som detekterer skaden, forsøker å reparere skaden og hindrer cellen i å dele seg før skaden er reparert. Hvis ikke skaden kan repareres, dør cellen. Vi har funnet at tumorsuppressor-proteinet TP53 var nødvendig for å forårsake celledød fordi i celler hvor effekten av TP53 var midlertidig fjernet, ble celledød betydelig redusert sammenlignet med celler hvor TP53 var tilstede. Behandling av TP53-muterte celler med ulike konsentrasjoner av 5-FU induserte forskjellige mengder og typer DNA-skader, og aktiverte forskjellige DNA-skade sjekkpunkt proteiner. Adamsen og hennes medarbeidere har også sammenlignet kombinasjonsbehandling med kun 5-FU behandling eller strålebehandling. Kombinasjonsbehandling viste seg å være den beste behandlingen i forhold til de andre. Denne behandlingen setter i gang like prosesser, men i betydelig mindre grad i TP53-muterte celler sammenlignet med celler med funksjonelt TP53. Noen av proteinene som er involvert i signalveiene som aktiveres etter DNA-skade påført av 5-FU kan muligens benyttes som biologiske markører på responsen til 5-FU.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Elisabeth Kolflaath Semprini.