Bedømmelseskomité
1. opponent: Forsker Carmen Gianfrani, Institute of Food Sciences, National Research Council, Avellino, Italia
2. opponent: Associate Professor Thomas J.D. Jørgensen, Institutt for Biokemi og Molekylærbiologi, Odense, Danmark
3. medlem av bedømmelseskomitéen: Forsker Mahmood Amiry-Moghaddam, CMBN, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo
Leder av disputas: Professor Lars Mørkrid, Klinikk for diagnostikk og intervensjon, Institutt for klinisk medisin, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo
Veileder: Forsker Burkardt Fleckenstein, Klinikk for diagnostikk og intervensjon, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Cøliaki er en kronisk betennelsessykdom i tarmen som skyldes en uhensiktsmessig immunrespons mot gluten i hvete. Sykdommen er arvelig betinget i det nesten alle pasientene bærer HLA klasse II molekylene DQ2 eller DQ8. Enzymet transglutaminase 2 (TG2) har i tillegg en viktig rolle i sykdomsutviklingen. TG2 modifiserer fragmenter av gluten (glutenpeptider) i tarmen ved de to ulike reaksjonene deamidering og kryssbinding. Deamidering introduserer negative ladninger i glutenpeptidene. Dette fører til at peptidene blir bedre presentert av HLA-DQ2 og HLA-DQ8 molekylene og dermed blir lettere oppdaget av cøliakipasientenes immunceller (T celler). Den påfølgende T-cellestimuleringen igangsetter en betennelsesreaksjon i tynntarmslimhinnen. I den andre modifikasjonen, kryssbinding, kobler TG2 bl.a. glutenpeptider til seg selv, noe man tror kan forklare hvorfor cøliakipasienter som spiser gluten har autoantistoffer rettet mot TG2. Denne avhandlingen fokuserer på enzymets substratspesifisitet, dvs. hvilke glutenpeptider TG2 modifiserer. Tidligere undersøkelser har identifisert flere T-cellestimulerende glutenpeptider. Vi fant at noen av dem ble deamidert meget hurtig av TG2 og at det var disse peptidene som sterkest stimulerte T celler fra cøliakipasientene. Denne korrelasjonen gjaldt også for den svært komplekse blandingen av glutenpeptider i fordøyd hvetemel. Dette funnet understreker den sentrale rollen som TG2 ser ut til å spille i cøliaki ved at den genererer T-cellestimulerende glutenpeptider. I avhandlingen har vi også studert substratspesifisiteten til enzymene TG3 og TG6 for glutenpeptider. Nyere forskning har vist at pasienter med de glutensensitive sykdommene dermatitis herpetiformis og gluten ataxia i hovedsak produserer autoantistoffer mot disse transglutaminasene. Vi viser her at også TG3 og TG6 kan modifisere glutenpeptider, noe som kan tyde på at de spiller en tilsvarende rolle i disse sykdommene som TG2 gjør for cøliaki.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Elisabeth Kolflaath Semprini.