Bedømmelseskomité
1. opponent: Professor Marta Miaczynska, The International Institute of Molecular and Cell Biology, Warsaw, Polen
2. opponent: Professor Ole Morten Seternes, Universitetet i Tromsø, Norge
3. medlem av bedømmelseskomiteen: Professor Anne Carine Østvold, Avdeling for biokjemi, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Leder av disputas: Førsteamanuensis Anne Simonsen, Avdeling for biokjemi, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Veileder: Seniorforsker Antoni Wiedlocha, OUS Dnr
Sammendrag
Intracellulær transport og signalformidling av fibroblast-vekstfaktor 1 og dens reseptor
Medlemmer av fibroblast-vekstfaktor (FGF)-familien er viktige signalmolekyler som styrer embryoutvikling, vevsdannelse, sårheling og andre fysiologiske prosesser. Forstyrrelser i FGF-signalformidling er forbundet med sykdommer som kreft og arvelige lidelser. Siden komponenter innen FGF-signalformidling er attraktive målmolekyler for kreftbehandling, har vi i denne avhandlingen undersøkt hvordan FGF1 virker som signalmolekyl. Vi har lagt særlig vekt på en ukonvensjonell signalvei som innebærer at FGF1 først tas opp i celler og deretter går inn i cellekjernen. Vi har karakterisert mekanismene for hvordan endocytert FGF1 transporteres fra endosomer til cytosol, så vel som den påfølgende transport av FGF1 inn i cellekjernen. FGF1-reseptor (FGFR1)-avhengig transport av FGF1 gjennom endosom-membranen skjer gjennom en kanal med en diameter på 5-6 nm og er avhengig av fosforylering av FGFR1 på serin-777 via p34 mitogenaktivert proteinkinase. Transport av cytosolisk FGF1 til cellekjernen krever dessuten at vekstfaktoren interagerer med et protein i membranen til det endoplasmatiske retikulum, p34, og er avhengig av GTPasen Ran. Den mulige nytteverdien av å hemme FGF-veien i kreftbehandling illustreres av at indirubin-3’-monoksim, et tradisjonelt legemiddel mot kreft, er en virksom hemmer av tyrosinkinase-aktiviteten til FGFR1. Sammenfatningsvis har arbeidet vårt resultert i oppdagelse og karakterisering av en lavmolekylær hemmer av FGFR1, av en proteinkinase som regulerer transport av FGF1 inn i cytosol, og av en interaksjonspartner som regulerer transport av FGF1 inn i cellekjernen. Vi har også funnet at FGF1 kan brukes som et fartøy for å frakte andre polypeptider inn i cellekjernen. Våre samlede funn vil være nyttige for en videre kartlegging av funksjonene til FGF-molekyler, og hvordan disse kan utnyttes i klinikken.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Natalia Andronova.