Bedømmelseskomité
1. opponent: Postdoktor Mads Lerdrup, Biotech Research and Innovation Centre, Københavns Universitet, Danmark
2. opponent: Forsker Ellen Skarpen, Institutt for kreftforskning, Klinikk for kreft, kirurgi og transplantasjon, Universitetet i Oslo
3. medlem av bedømmelseskomiteen: Seniorrådgiver Anders Sandvik, Senter for immunregulering, Universitetet i Oslo
Disputasleder
Professor emeritus Thoralf Christoffersen, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Veileder
Professor Inger Helene Madshus, Klinikk for diagnostikk og intervensjon, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Vekstfaktorer binder seg til og aktiverer mottakere, reseptorer, på celleoverflaten. Aktivering av reseptorer er essensielle i fosterutviklingen, og senere i livet stimulerer de cellevekst og er med på å styre flere viktige funksjoner. En aktivert reseptor gir cellen signal om å vokse og dele seg og signalene må være nøye regulert for å hindre ukontrollert cellevekst som kan føre til kreft. En viktig reseptorfamilie er epidermalvekstfaktorreseptor (EGFR) familien som omfatter EGFR, ErbB2 (HER2), ErbB3 og ErbB4. Endret mengde av, eller endret signalisering fra en eller flere av disse reseptorene er funnet ved ulike kreftformer, bl.a. brystkreft, tarmkreft og lungekreft. Avhandlingens overordnede mål er å få økt forståelse av hvorledes signalisering av EGFR og ErbB2 kan manipuleres med tanke på kreftbehandling. Aktiveringen skjer ved at to reseptorer danner par, dimerer, og nedregulering av vekstsignal kan skje ved at dimerer fjernes fra celleoverflaten i en prosess kalt endocytose. Ved spesialiserte mikroskopiteknikker har vi studert hvorledes aktivering av EGFR fører til rekruttering av proteiner som regulerer endocytose. ErbB2 blir imidlertid fjernet i veldig liten grad, og dannelsen av dimerer mellom EGFR og ErbB2 hindrer fjerning av EGFR. En viktig form for kreftbehandling rettet mot EGFR og ErbB2 er bruk av antistoffer. Antistoffene kan virke på flere forskjellig måter og vi har studert effekten av to terapeutiske anti-ErbB2 antistoff med hensyn på dimerisering og endocytose av EGFR og ErbB2. Vi fant at dimerisering mellom EGFR og ErB2 ble hemmet ved tilsetting av antistoffet pertuzumab og at dette ga økt nedregulering av EGFR. ErbB2 kan kunstig nedreguleres ved å tilsette medikamentet 17-AAG, og vi fant at en kombinasjon av 17-AAG med antistoffene Herceptin (trastuzumab) og pertuzumab forsterket effekten av hvert enkelt medikament. Samlet er dette funn som på sikt kan være viktige ved behandling av kreftformer der ErbB2 er en innvirkende faktor.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Natalia Andronova