Bedømmelseskomité
- 1. opponent: Associate Professor Tinna Stevnsner, Institut for Molekylærbiologi og genetik, Aarhus Universitet, Århus, Danmark
- 2. opponent: Forsker Beata Grallert, Institutt for kreftforskning, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet, Oslo
- 3. medlem av bedømmelseskomitéen: Førsteamanuensis Linda Bergersen, Avdeling for anatomi, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Leder av disputas
Professor Lars Mørkrid, Klinikk for diagnostikk og intervensjon, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Veileder
- Dr. Ingrun Alseth, Avdeling for mikrobiologi, Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet, Oslo
- Professor Magnar Bjørås, Klinikk for diagnostikk og intervensjon, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Siv.Ing. Line Nilsen og samarbeidspartnere har i denne avhandlingen studert proteiner som reparerer skader på arvematerialet, DNA. Hver dag dannes det store mengder skader på DNA som følge av cellens egen metabolisme og ytre faktorer. Dersom DNA-skadene ikke blir korrekt reparert kan det få alvorlige konsekvenser som utvikling av kreft. For å bevare DNA-integriteten er cellene utstyrt med viktige enzymer som reparerer DNA. En av de vanligste skadene som oppstår i DNA skyldes at en base faller av og danner et såkalt apurinisk/apyrimidinisk (AP) sete. Mer enn 10 000 AP-seter dannes i hver enkelt celle hver eneste dag. Alle studiene som inngår i Nilsen sin avhandling er knyttet opp mot reparasjon av AP-seter i gjær-modellorganismen Schizosaccharomyces pombe. DNA-reparasjonsgener og mekanismer er i stor grad konservert fra bakterier og lavere eukaryote organismer til mennesker. Studier i modellorganismer kan dermed bidra til å avsløre årsaker til humane sykdommer og til utvikling av medisiner. Hovedmekanismen for reparasjon av AP-seter er baseutkuttingsreparasjon (BER), og i de fleste organismer er det AP-endonukleaser som gjenkjenner AP-seter og initierer reparasjon. I S. pombe er det i stedet den bifunksjonelle DNA glykosylasen Nth1 som initierer denne prosessen. I avhandlingen bekrefter Nilsen og samarbeidspartnere mangelen på AP-endonukleaseaktivitet i
S. pombe. En mutasjon i apn1-genet vises å være årsaken til at proteinet blir inaktivt. Avhandlingen inkluderer også karakterisering av et nytt, AP-endonukleaseuavhengig reaksjonsspor i BER som involverer proteinet Tdp1. Dersom et tilsvarende spor eksisterer i humane celler, vil dette kunne ha betydning for utvikling av mer effektive kreftmedisiner. Nilsen beskriver også i sin avhandling krystallstrukturen til proteinet Mag2 i kompleks med AP-DNA, og avslører en unik forming av DNA som kan støtte opp om forståelsen av konformasjonen til DNA som en bestemmende faktor i produktoverlevering og samspill mellom proteiner.
Kontaktperson
For mer informasjon kontakt Elisabeth Kolflaath Semprini.