Bedømmelseskomité
- 1. opponent: Professor Francis Stewart, Genomics, BioInnovationsZentrum, Technische Universitaet, Dresden, Tyskland
- 2. opponent: Senior Scientist Franҫoise Dantzer, Research Institute of the Biotechnology School of Strasbourg, Ecole Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg, Illkirch, Frankrike
- 3. medlem av bedømmelseskomitéen: Forsker Vidar Gundersen, Avdeling for anatomi, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Leder av disputas
Professor em. Jon Storm-Mathisen, Avdeling for anatomi, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Veileder
- Professor Arne Klungland, CMBN, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Denne avhadlingen beskriver de biokjemiske og biologiske egenskapene til AlkB homologene 1 og 3 (ALKBH1 og ALKBH3). ALKBH1 og ALKBH3 er proteiner i superfamilien av 2-oksoglutarat og Fe2+-avhengige dioksygenaser. Denne superfamilien har mange medlemmer, og disse er involvert i ulike reaksjoner som modifisering av kollagen, DNA reparasjon og epigenestisk regulering. De virker ved å benytte 2-oksoglutarat som kosubstrat og Fe2+ som kofaktor. Dekarboksylering av 2-oksoglutarat er koblet med oksidering av substratet, mens CO2 og suksinat frigjøres i prosessen. Vi viser at ALKBH1 er en histon H2A demetylase. Dette er i tråd med hypoteser basert på karakteristika ved proteinet, samt aminosyresekvensen. Videre viser vi at ALKBH1 er involvert i epigenetisk regulering av stamcelle differensiering, og er særlig viktig for riktig utvikling av vev som utgår fra den ektodermale cellelinjen. Mus som mangler Alkbh1 genet har en fenotype som ligner veldig på fenotypen til mus mangler kjente histon demetylaser. Dette indikerer at hovedfunksjonen til ALKBH1 er regulering gjennom demetylering av histon H2A, men at proteinet også kan ha andre tilleggsfunksjoner. DNA reparasjon er et veletablert fenomen. RNA reparasjon derimot, er fortsatt veldig omdiskutert. Vi viser at ALKBH3 kan reversere skader på RNA in vitro. Metylert, og inaktivert, mRNA og tRNA får tilbake sin opprinnelige biologiske funksjon etter å ha blitt inkubert med rekombinant ALKBH3. Videre indikerer vi at RNA reparasjon forekommer in vivo ved å overuttrykke AlkB i E. coli. Flere studier indikerer at ALKBH3 henger sammen med enkelte typer kreft hos mennesker. Sammenhengen mellom ALKBH3 og kreft er imidlertid ikke kartlagt i detalj ennå. Det kan skyldes defekt RNA reparasjon. Alternativt kan det være at ALKBH3 er involvert i reparasjon av enkelt-tråd områder i genomisk DNA eller spille en rolle i genregulering gjennom modulering av regulatoriske RNA modifikasjoner.
Kontaktperson
For mer informasjon kontakt Elisabeth Kolflaath Semprini.