Bedømmelseskomité
- 1.opponent: Professor Francesco Bernardi, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Ferrara, Italia
- 2.opponent: Førsteamanuensis Anne Simonsen, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
- 3. medlem av bedømmelseskomiteen: Professor Bente Halvorsen, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Disputasleder
Professor Dagny Lise Sandnes, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Veileder
- Seniorforsker Grethe Skretting
- Seniorforsker Nina Iversen
- Professor Per Morten Sandset
Sammendrag
Siv.ing Lena Tjeldhorn har studert de molekylære mekanismene forbundet med protein C (PC) mangel som er forårsaket av en mutasjon (A267T) i PC-genet. Mutasjonen ble påvist hos en pasient som har hatt flere tilfeller av venøs trombose. Flere familiemedlemmer til pasienten hadde samme mutasjon og reduserte plasmanivåer av PC, men ingen av dem har hatt tromboembolisk sykdom.
Venøs trombose (blodpropp) er en alvorlig tilstand som er assosiert med høy sykelighet og dødelighet. Omlag 1 av 1000 personer i den generelle befolkningen utvikler blodpropp. Blant arvelige risikofaktorer er mangel på proteiner som hemmer blodlevringen (koagulasjonshemmere). PC er en av de mest sentrale hemmerne i denne prosessen.
I sin avhandling ”Protein C deficiency – molecular and functional studies on the protein C A267T mutation” har Lena Tjeldhorn gjort cellestudier med celler som laget normalt PC (PC-wt) eller mutert PC (PC-A267T). Hovedfunnet er at cellene som laget PC-A267T skilte ut betydelig lavere mengder av PC sammenliknet med celler som laget PC-wt. Inne i cellene var nivåene av mRNA for PC likt for PC-wt og PC-A267T, som tyder på at mutasjonen ikke har påvirket gen-uttrykket. Det ble derimot funnet at mer normalt PC ble transportert fra det endoplasmatiske retikulum (ER) til Golgi apparatet sammenliknet med mutert PC. Dette betyr at mutasjonen har hemmet transporten av PC inne i cellen. Mutasjonen har trolig forårsaket en endring av strukturen til PC (feilfolding) og dette har resultert i at PC-A267T ble holdt igjen i ER. I motsetning til andre PC varianter som gir PC mangel, har ikke tilbakeholdelsen av PC-A267T i ER resultert i økt nedbrytning, men forårsaket aktivering av en rekke stressreaksjoner inne i cellene slik som ER stress, ufoldet protein respons (UPR) og programmert celledød (apoptose). Disse reaksjonene har trolig endret cellens fysiologi og ført til en redusert utskillelse av det muterte PC til blodet hos pasienten med denne mutasjonen.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Natalia Andronova