Tid og sted for prøveforelesning
Bedømmelseskomité
1. opponent: Professor Michael Clague, Physiological Laboratory, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Storbritannia
2. opponent: Professor Inger Sandlie, Institutt for biovitenskap, Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet, Universitetet i Oslo
3. medlem av bedømmelseskomiteen: Professor Anne Carine Østvold, Avdeling for biokjemi, Institutt for medisinske basalfag, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo
Leder av disputas
Professor Finn Olav Levy, Avdeling for farmakologi, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Hovedveileder
professor Inger Helene Madshus, Avdeling for patologi, Klinikk for diagnostikk og intervensjon, Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet, Oslo
Sammendrag
Cellulær vekst og utvikling er avhengig av regulatoriske molekyler kalt vekstfaktorer. En av de første vekstfaktorene som ble isolert og karakterisert er den epidermale vekstfaktor (EGF) som binder til og aktiverer den epidermale vekstfaktor reseptor (EGFR/ErbB1). EGFR tilhører en familie av 4 protein kinaser (ErbB1-4) på celleoverflaten som regulerer essensielle prosesser; proliferasjon, differensiering, apoptose og angiogenese. ErbB proteinene aktiveres ved å binde vekstfaktorer og interagere med hverandre for å sende signaler inn i cellen. Overuttrykk og/eller aktiverende mutasjoner av ErbB proteinene synes å drive utviklingen av mange svulsttyper og korrelerer med dårlig prognose for kreftpasienter. Nedregulering av overuttrykte ErbB proteiner er viktig for å hemme kreft induserende signalisering i cellen. ErbB proteinene har blitt viktige molekylære mål for kreftterapi. Mange anti-ErbB legemidler er nå godkjent for behandling av kreft, men kun et mindretall av pasienter responderer på disse. Det er derfor viktig å karakterisere virkningsmekanismer til anti-ErbB medikamenter for å promotere utviklingen av nye legemidler med potensielt bedre spesifisitet og effektivitet. Målsettingen for denne avhandlingen har vært å karakterisere terapeutiske legemidler og mekanismer for nedregulering av overuttrykt EGFR og ErbB2. Vi fant at det kliniske antistoffet nimotuzumab (TheraCIM®) har lik funksjon som det kliniske antistoffet cetuximab (Erbitux®), men at det krever større konsentrasjon for å oppnå effektiv hemming av EGF binding, EGFR aktivering og signalisering. Videre fant vi at EGFR kan effektivt nedreguleres ved å kombinere Cetuximab med et sekundært antistoff. Funksjonen til anti-ErbB2 antistoffet pertuzumab (Omnitarg®), som er godkjent av FDA for behandling av brystkreft, ble også karakterisert. Det ble vist at Pertuzumab hemmer interaksjonen og dermed aktiveringen mellom EGFR og ErbB2, og videre fører til nedregulering av EGFR. I tillegg fant vi at signalmolekylet ubiquitin er viktig for nedregulering av ErbB2, der vi brukte det prekliniske medikamentet 17-AAG (Tanespimycin®) for å påvirke lokaliseringen av ErbB2 i cellen. Samlet er dette funn som vil kunne ha betydning for hvordan fremtidige anti-EGFR og anti-ErbB2 medikamenter bør designes.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Natalia Andronova