Prøveforelesning
Bedømmelseskomité
- 1. opponent: Forsker Øystein Fluge, Seksjon for onkologi, Klinisk institutt 2, Det medisinsk-odontologiske fakultet, Universitetet i Bergen
- 2. opponent: Seniorforsker Therese Standal, Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin, Det medisinske fakultet, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim
- 3. medlem av bedømmelseskomiteen: Professor Ben Davidson, Avdeling for patologi, Klinikk for diagnostikk og intervensjon, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Leder av disputas
Professor emeritus Aasmund Berner, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo
Hovedveileder
Professor Erlend B. Smeland, Institutt for kreftforskning, Klinikk for kreft, kirurgi og transplantasjon, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Epigenetiske modifikasjoner er forandringer som kan nedarves uten å endre selve DNA, og som spiller en viktig rolle i regulering av genuttrykk. DNA metylering av promotor regioner til gener representerer en viktig epigenetisk reguleringsmekanisme. I løpet av de siste tiårene er det vist at epigenetiske endringer er hyppig forekommende i en rekke krefttyper, og at de spiller en viktig rolle i kreftutvikling. Målet med denne avhandlingen var å identifisere endringer i DNA methylering i maligne lymfomer (lymfekreft). Dette er kreftformer som springer ut fra lymfocytter som er en type celler i immunapparatet.
Vi undersøkte først et etablert biomarkørpanel av gener som er methylert i tykktarmkreft i ulike lymfomtyper. Panelet består av 6 gener (CNRIP1, INA, FBN1, MAL, SNCA and SPG20), og vi fant overraskende at disse genene var hyppig methylert også i lymfomer, men ikke i diverse andre krefttyper. Promotorregionen til SNCA and SPG20 var methylert i alle unntatt en av de undersøkte lymfombiopsiene og umethylert i normale immunceller. Vi studerte også den prognostiske verdien av disse potensielle biomarkørene og fant at methylering av promotorregionen til CNRIP1 korrelerte med prognose.
Vi benyttet dernest en genomvid tilnærming der vi sammenlignet genuttrykksmønstret i lymfombiopsier og epigenenetisk behandlede lymfomcellelinjer for å identifisere nye gener som er hyppig methylert ved B celle lymfomer. Epigenetisk behandling av cellelinjer fjerner epigenetiske modifikasjoner som DNA methylering og histon modifikasjoner. Dette medfører at epigenetisk behandling gjenoppretter uttrykk av gener som har vært nedregulert på grunn av epigenetiske modifikasjoner. Vi identifiserte først gener som var lavt uttrykt i flere lymfomtyper og oppregulert i cellelinjer etter epigenetisk behandling, samtidig som de var høyt uttrykt i normale lymfocytter. Vi identifiserte på denne måten nye gener (DSP, FZD8, KCNH2 and PPP14R1A) som var hyppig methylert i ulike lymfomtyper (2 subgrupper av diffuse storcellede lymfomer, follikulære lymfomer og Burkitts lymfom) og samtidig umethylert i normale blod og beinmargsceller. Endelig sammenlignet vi hver lymfomtype med andre lymfomtyper for å identifisere gener som var uttrykt i bestemte lymfomtyper eller undergrupper. Denne tilnærmingen identifiserte nye gener som var hyppig methylert i flere lymfomtyper (LRP12 and CDH1). Selv om vi oppdaget gener som viste et subtypespesifikt methyleringsmønster i lymfomcellelinjer, viste ikke validering i pasientmateriale et slikt mønster.
Samlet sett har studiene identifisert et panel av nye gener som er hyppig methylert i ulike lymfomtyper og som samlet sett kan skille mellom lymfomprøver og normale celler med høy spesifisitet og som potensielt kan benyttes til deteksjon av lymfomceller, for eksempel i blod eller beinmarg. I tillegg kan methyleringsstatus for CNRIP1 potensielt benyttes som en prognostisk biomarkør.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Kari-Anne Bjørnerud