Prøveforelesning
Bedømmelseskomité
1. opponent: Branch Chief Paul S. Meltzer, National Cancer Institute, Bethesda, USA
2. opponent: Professor Kristian Vlahovicek, Bioinformatics Group, Zagreb, Kroatia
3. medlem av bedømmelseskomiteen: Professor Ludvig Andre Munthe, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Leder av disputas
Professor Hilde Irene Nebb, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo
Hovedveileder
Professor Arnoldo Frigessi, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Brystkreft er en molekylær heterogen sykdom og en ledende årsak til kreftrelatert død blant kvinner. Fremskritt innen molekylære studier av brystkreft har vist at spesifikke molekylære endringer manifesterer seg som en aggressiv form av sykdommen og uforholdsmessig bidrar til byrden av metastatisk, tilbakevendende og chemo-resistente former av sykdommen. Molekylær kategorisering basert på disse endringene kan være nyttig for å planlegge effektive diagnostiske og terapeutiske strategier med det som mål å forebygge tilbakefall og metastasering.
På den ene siden er den komplekse karakteren av molekylær heterogenitet en utfordring til robust, reproduserbar og klinisk nyttig molekylær kategorisering. På den annen side gir molekylær heterogenitet en mulighet for å utforme nye målrettede terapeutiske intervensjoner skreddersydd i henhold til aktiviteter av kreft-drivende biologiske prosesser i enkelte svulster. Med tilgjengeligheten av teknologier med høy gjennomstrømning for å studere og dedusere funksjonell status for titusener av gener på ulike genomiske nivåer sammen med sine potensielle regulatorer, som transkripsjonsfaktorer, mikroRNA-er - har forbedret muligheten for å antyde aktiviteten av biologiske prosesser, veier og resulterende funksjonelle nettverk.
I sin avhandling har forfatter og lege Himanshu Joshi brukt tilnærming basert på biologiske veier og nettverk i å analysere brystkreft genuttrykk-profiler. Basert på nettverk av gener som definerer eksisterende molekylær klassifisering, viser avhandlingen at TP53 er et topologisk sentralt gen i de nøkkelprosesser som potensielt former molekylære klasser av brystkreft. TP53 er også en kjent markør for prognose, chemo-motstand og metastasering i brystkreft, men de underliggende prosesser og veier knyttet til TP53 funksjonell status- er ikke veldefinert. Ved å bruke veien og nettverksbaserte metoder, identifiserte avhandlingen ca 40 biologiske veier som er ulikt aktive i henhold til TP53 genmutasjon status. Blant de identifiserte veier, spår VEGF – som er en viktig del av VEGF signalveien– sterkt overlevelse selv etter kontroll for TP53 mutasjon status og molekylær subtype.
Det viktigste funnet av translasjonsbetydning er at VEGF mRNA ekspresjon er assosiert med signifikant effekt på overlevelse blant ER+/PR + pasientene, men ikke i ER-/PR- pasienter. Dessuten kan mutant TP53 og økt VEGF mRNA uttrykk i synergi markere dårlig overlevelse i ER+/PR+ pasientgruppe. Dermed kan VEGF mRNA uttrykk ytterligere stratifisere ER+/PR+ undergruppe som konvensjonelt er omtalt som en gruppe med relativt god prognose. Basert på funnene, foreslår forfatteren at interaksjoner mellom ER, TP53 og VEGF signaleveier er nyttige i robust kategorisering av brystkreft.
Avhandlingen benytter videre VEGF gen-uttrykk statusklasser av brystkreft i genet og miRNA uttrykk-profiler fra samme pasientene. Differensial co-uttrykk analyse viser at oppregulering av miRNAs som har sine mål beriket med angiogenese pathway, blodkarutvikling, TGF-β signalering og fokus adhesjon. Dette funnet viser at differensial VEGF ekspresjon mellom de to klassene korresponderer med differensial miRNA aktivitet, og bidrar til de potensielle funksjonelle forskjeller.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Natalia Andronova