Prøveforelesning
Bedømmelseskomité
- 1. opponent: Forsker Thomas Arnesen Molekylærbiologisk institutt, Universitetet i Bergen, Norge
- 2. opponent: Seniorforsker Hans Kristian Almstrup, Klinik for Vækst og Reproduktion, Rigshospitalet, Danmark
- 3. medlem av bedømmelseskomiteen: Førsteamanuensis Line Mariann Grønning-Wang, Avdeling for ernæringsvitenskap, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo, Norge
Leder av disputas
Førsteamanuensis Vidar Gundersen, Institutt for medisinske basalfag, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo
Hovedveileder
Professor Arne Klungland, Molekylær Mikrobiologi, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Doktoranden har sett på de biologiske egenskapene til hydroxylasene ALKBH1 og ALKBH4. ALKBH1 og ALKBH4 er homologer til demetylasen AlkB i E. Coli. AlkB proteinet er et DNA-reparasjonsenzym, men forskning i dette arbeidet har vist at ALKBH1 og ALKBH4 har helt andre funksjoner enn DNA-reparasjonsegenskaper. Arbeidet viser at ”knockout” av Alkbh4-genet i mus er embryonalt letalt, og videre at tap av ALKBH4 i cellekultur-baserte studier fører til ufullstendig celledeling, økt forekomst av multinukleære celler og celledød. Videre viser studien at tap av ALKBH4 fører til redusert cellemobilitet. Studier av ALKBH4 proteinet viser at det interagerer med β-actin, et protein det finnes rikelig av i eukaryote celler og som spiller en viktig rolle for bl.a. cellestruktur, celledeling og cellemobilitet. Det er i tillegg oppdaget en ny posttranslasjonell modifikasjon i β-actin, monometylert lysin-84 (actin-K84me1), og interaksjonen mellom ALKBH4 og β-actin er avhengig av denne modifikasjonen. Videre er det funnet at myosin II, som er et viktig motorprotein involvert i kontraksjon av actin-filamenter, har mindre affinitet for β-actin med denne modifikasjonen. Basert på disse funnene er det foreslått en modell der ALKBH4 regulerer actomyosin-dynamikk ved å forårsake demetylering av actin-K84me1.
For å kunne studere ALKBH4s fysiologiske rolle ble det laget en indusèrbar Alkbh4-knockout mus. Tap av ALKBH4 i voksne mus viste ingen åpenbar forskjell i fenotype sammenlignet med kontrolldyr, med unntak av en dramatisk reduksjon av promeiotiske spermatocytter.
Det ble også generert en knockout-modell for Alkbh1-genet i mus. Tap av ALKBH1 fører til redusert overlevelse under embryonal utvikling, avvikende kjønnsratio samt økt apoptose i haploide celletyper i testes.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Silje Stenersen