Prøveforelesning
Bedømmelseskomité
- 1. opponent: Professor Christina Jern, Institutionen för biomedicin, Sahlgrenska akademin, Gøteborg, Sverige.
- 2. opponent: Overlege Svein Solheim, Senter for klinisk hjerteforskning, Oslo Universitetssykehus Ullevål, Oslo, Norge.
- 3. medlem av bedømmelseskomiteen: Professor emeritus Frank Brosstad, Universitetet i Oslo, Norge.
Disputasleder
Professor emeritus Harald Arnesen, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo, Norge.
Veiledere
- Forskningsleder Torstein Lyberg, Avdeling for medisinsk biokjemi, Oslo universitetssykehus HF, Ullevål.
- Professor emeritus Arnfinn Ilebekk, Institutt for eksperimentell medisinsk forskning, Institutt for eksperimentell medisinsk forskning, Oslo universitetssykehus HF, Ullevål.
Sammendrag
β-blokkere brukes ofte i behandling av hjertepasienter. Dette doktorgradsarbeidet viser at en type β-blokker hemmer den akutte frisettingen av tissue plasminogen activator (tPA) i hjertet, noe som kan øke risikoen for hjerteinfarkt.
Hjerteinfarkt skyldes som oftest blodpropp i en av hjertets arterier. tPA aktiverer fibrinolysen som hindrer dannelsen av/bryter ned blodproppen. Trude Aspelin og kolleger har undersøkt mekanismer for akutt tPA-frisetting i hjertet og studien ble gjort på anesteserte griser. Etterligning av blodpropp ved avklemming av en av hjertets arterier, førte til kraftig lokal tPA-frisetting. Gjentatte avklemminger, som ved ustabil angina pectoris, førte til gradvis opphør av tPA-frisettingen og dermed redusert forsvar mot blodpropp. Dette kan forklare hvorfor noen pasienter med ustabil angina pectoris utvikler hjerteinfarkt.
Signalveier for tPA-frisettingen ble også undersøkt. Blodpropp i en av hjertets arterier fører til økte nivåer av bradykinin (BK) og stimulering av sympatiske nerver i hjertet med økt noradrenalin-utslipp. Våre forsøk viste at både BK-infusjon og sympatisk nervestimulering i hjertet ga tPA-frisetting ut i blodet. Deretter ble det vist at BK-reseptoren (B2R) og noradrenalinreseptoren (β2AR) danner et kompleks (en heterodimer) i hjertet noe som muliggjør et samspill mellom reseptorene. BK som bandt seg til B2R, men som selv ikke lenger var i stand til å gi tPA-frisetting, påvirket β2AR og forsterket tPA-frisetting ved samtidig sympatisk nervestimulering. På den måten økte forsvaret mot blodpropp. Dette viser at heterodimeren har en funksjonell effekt, nemlig som forsterkningsmekanisme for akutt tPA-frisetting i hjertet. Ikke-selektiv β-blokker (propranolol) hemmet den akutte tPA-frisettingen i hjertet ved både å bremse denne forsterkningsmekanismen og samtidig hindre tPA-frisettingen ved sympatisk aktivering alene. Om dette kan ha betydning for β-blokkerbehandling av pasienter med økt risiko for hjerteinfarkt, bør undersøkes nøyere.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Silje H. Stenersen