Identifikasjon av kreftspesifikke mutasjoner for målrettet behandling
Behandling med immun-sjekkpunkthemmere, som anti-PD1 og anti-CTLA4, aktiverer T-celler som gjenkjenner peptider fra muterte proteiner (neo-antigener). Dette representerer et stort gjennombrudd i kreftbehandling.
Til tross for at alle typer kreft har mutasjoner, fremkaller pasientenes T-celler sjelden en kurativ respons, og flertallet av pasientene får tilbakefall etter behandling med immun-sjekkpunktshemmere. Det er nå vist at T-celler gjenkjenner kun en liten andel av alle kreftspesifikke mutasjoner.
Et stort fokus i vårt laboratorie er å utvikle nye teknologier, som kan forbedre identifikasjonen og målrettingen av kreftspesifikke mutasjoner, som kan fremkalle en immunrespons (immunogene neoantigener). Vårt mål er at denne teknologien kan brukes til å forbedre det terapeutiske resultatet hos pasienter behandlet med immunterapi.
Målrettet gjenkjenning av selvantigener
Terapeutiske antistoffer gjenkjenner "normale" overflateproteiner uttrykt på spesifikke celler. Et godt eksempel er antistoffer mot B-celleantigen CD20, som brukes til behandling av leukemi og lymfom. Disse antistoffene dreper i likhet med cellegift og strålebehandling, både normale og ondartede B-celler.
Å begrense cytotoksisitet til ondartede celler og skåne normale celler, er et viktig fokus for utvikling av nye behandlingsmetoder. Den største fordelen med å benytte selvantigener som terapeutiske mål, sammenliknet med pasientspesifikke kreftmutasjoner, er at det samme målet kan brukes til alle pasienter med en bestemt krefttype.
I likhet med antistoffer kan CAR, en kimær antigenreseptor, gjenkjenne normale celleoverflateproteiner, som CD19. T-celler fra pasienten modifiseres genetisk til å uttrykke CAR-CD19 på overflaten, som målretter T-cellene til å drepe kreftceller og normale celler som uttrykker CD19.
Slik adoptiv celleterapi ved bruk av T-celler genetisk modifisert med CAR-CD19 har vært en enorm suksess i behandling av B-lymfom leukemi og lymfom. Imidlertid har det vist seg vanskelig å finne like gode mål i andre leukemityper og i andre kreftformer.
Antall kandidat-selvantigener som kan benyttes i adoptiv celleterapi, kan økes dramatisk ved bruk av T-cellereseptorer som alternativer til CAR i adoptiv celleterapi. CAR gjenkjenner kun antigener på overflaten av en celle, mens T-celler kan gjenkjenne peptider, fragmenter av selvantigener, uavhengig av hvor på kreftcellene de er lokalisert, også inne i cellen hvor den største delen av cellens proteiner (selvantigener) er lokalisert.
Kartlegging av T-cellereseptorer for å identifisere målantigener
T-celle repertoaret fungerer som et "fingeravtrykk" for immunresponsen, og kan gi informasjon om antigenene som har fremkalt en T-celle respons i en pasient.
I samarbeid med kliniske samarbeidspartnere har vi undersøkt T-cellerepertoarer fra pasienter med multippel sklerose og autoimmun leversykdom, for å undersøke hva som kjennetegner antigenene som har indusert en T celle respons hos pasienter med disse sykdommene.