Den vanligste sykdomsrelaterte dødsårsaken hos barn er kreft. Likevel har mulighetene når det gjelder diagnostikk og behandling av hjernesvulst hos barn stått på stedet hvil i flere tiår, noe som vitner om et presserende behov for nye behandlinger. Dr. Waszak forklarer at fremskrittet er nært forestående: «I løpet av de siste 10 årene har vi økt forståelsen av hjernesvulst hos barn, og av hvordan både somatiske mutasjoner og kimcellemutasjoner bidrar til tumorutvikling, herunder hva som er de viktigste genetiske faktorene og molekylære mekanismene.»
Foto: Elisabeth Maria Griesbauer
I kjølvannet av denne vitenskapelige utviklingen studerer Dr. Waszak og hans forskergruppe innen beregningsorientert onkologi ved NCMM svært aggressive hjernesvulster, som medulloblastom, diffuse ponsgliomer (DIPG)) og diffuse midtlinjegliomer (DMG), som først og fremst forekommer hos barn og unge voksne.
Dr. Waszaks forskningsprogram, som kom i gang ved NCMM i mars 2020, har ambisiøse og helt spesifikke mål om å forstå den cellulære opprinnelsen og genetiske utviklingen av hjernesvulst hos barn, å utvikle raske, kostnadseffektive og rutinemessig tilgjengelige metoder for diagnostikk av hjernesvulst, og å studere kreftgenomer i sammenheng med kliniske studier.
Et nytt klassifikasjonssystem: fra celletypens opphav til genetiske drivere og tumorutvikling
Den genomiske ustabiliteten i aggressive hjernesvulster er ofte svært høy. Hver svulst har et eget sett med endringer, inkludert økning og reduksjon av kromosomer, genetiske omorganiseringer og somatiske mutasjoner. Den høye heterogeniteten i svulstene gjør hver pasient unik. De kritiske endringene som driver tumordannelsen, er imidlertid svært ofte de samme. Det er her dr. Waszak ser en mulighet:
Ved å fokusere på hjernesvulst og pasientgenomer kan vi kartlegge driverne som opptrer oftest, og utlede kjeden av somatiske mutasjoner under tumorutviklingen. Vi observerte at mange pediatriske svulster må ha fulgt svært presise evolusjonsveier slik at det bare er visse celletyper som er i stand til å forvandle seg til en ondartet svulst.
Vi kan for eksempel se på medulloblastom hos barn. Barn med et genetisk syndrom utvikler ofte nøyaktig samme type, til og med subtype, av hjernesvulst, vanligvis langs den samme veien for genomutviklingen, innen samme tidsperiode. Dr. Waszak forklarer: «Det er stor heterogenitet, men når du først har identifisert en bestemt subtype av en tumor, kan du faktisk forutsi utviklingen basert på kombinasjonen av somatiske mutasjoner.»
Dr. Waszak og gruppen hans bruker disse viktige genetiske driverne for å finne frem til den opprinnelige celletilstanden:
Vi er svært interessert i å forstå den faktiske utviklingsmessige celletypen som en kombinasjon av somatiske mutasjoner var i stand til å utløse tumorutvikling fra. Vi utvikler nye beregningsmetoder som prøver å utlede linjen og cellens opphav, og vi bygger et klassifiseringssystem for hjernesvulst som setter den fysiologiske celletypen, ikke mutasjonen, først.
Beregningsinnsats for forbedret diagnostisering og sykdomsovervåking
Molekylær diagnostikk utvikler seg raskt, men mange sykehus mangler ressurser for å bruke det, det gjelder f.eks. klinisk genomsekvensering innen nevroonkologi for barn. Takket være støtte fra et stipend fra Ian's Friends Foundation, utvikler gruppen til dr. Waszak nye beregningsmetoder som leser de molekylære og genetiske subtypene til en sykdom ganske enkelt fra rutinemessig innhentede histopatologiske bilder.
Denne informasjonen kan gjøre flere pasienter kvalifisert for kliniske studier. Dr. Waszak forklarer:
Mange kliniske studier, spesielt når det gjelder DMG, krever ikke bare en røntgendiagnose, men også en genetisk diagnose. For eksempel tester en pågående immunterapistudie en peptidbasert vaksinasjonsstrategi som er skreddersydd for pasienter med Histone 3-gen (H3.3K27M)-mutante DMG-er.
Og hvis en kliniker mangler bevis på at svulsten hos en pasient drives av en slik mutasjon, kan ikke pasienten være med i en slik studie.
Med en beregningsplattform er gruppen i ferd med å utvikle ny, kostnadseffektiv og vevssparende genetisk diagnostikk, bare ut ifra standard kliniske bildedata. Klinikerne kan så bruke denne informasjonen til å bestille oppfølgingstester og bestemme om pasienten er kvalifisert for kliniske studier.
Men hva med en situasjon der risikoen ved kirurgi eller biopsi er for stor?
I de fleste tilfeller er spinalpunksjon nesten alltid mulig. Det er god grunn til å tro at cellefritt materiale i spinalvæske kan brukes til å gi verdifull informasjon for diagnostikk av hjernesvulst og overvåking av behandlingen. Dr. Waszak forklarer:
Klinikerne er avhengige av MR for å vurdere behandlingsresponsen for hjernesvulst, men det er utfordrende å vurdere en radiologisk respons, spesielt når det gjelder infiltrerende svulster som DIPG og DMG. Vi ønsker derfor å studere om cellefritt materiale i flytende biopsier kan brukes som kilde for å overvåke atferden til en hjernesvulst.
For eksempel:
De fleste DMG-er har en hotspot drivermutasjon i et Histone 3-gen. Forskere har designet en ddPCR-analyse (Digital Droplet PCR) for denne spesielle mutasjonen. Bare basert på denne mutasjonen er det mulig å kvantifisere tilstedeværelse av tumor i spinalvæske.
Han bygger på dette og fortsetter:
Vi utvikler nye analyser og beregningsmetoder for å avgjøre om cellefritt materiale kan gjøre det mulig med prediksjon på genomnivå av tumorresponser på et legemiddel. Den tekniske utviklingen vår er basert på pasientavledede cellelinjer fra hjernesvulster, og vi bruker cellekulturmedier som surrogat for spinalvæske. I neste fase har vi et samarbeid med dr. Carl Koschmann ved University of Michigan om potensiell testing av kliniske prøver.
Hvis vi lykkes, kan denne tilnærmingen være spesielt gunstig for overvåking av tumoradferd før og under behandling. I tillegg kan materiale i spinalvæsken utgjøre en uutnyttet mulighet. Mens en finnålsbiopsi bare kan representere ett område av en svulst, kan informasjon fra spinalvæsken utvide bildet.
Robust vitenskap fra tverrfaglig, internasjonalt samarbeid
Hver subtype av hjernesvulst hos barn kan betraktes som en sjelden sykdom. Dermed må forskere over hele verden samarbeide. Det globale forskningsmiljøet i Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC) utgjør et nettverk og en plattform som tar sikte på å fremme nye terapeutiske strategier for hjernekreft hos barn. Dette internasjonale miljøet støttes av progressive og dynamiske familiedrevne stiftelser og jobber sammen for å få en bedre forståelse av biologien og utvikle nye kliniske studier.
I oktober 2021 ble dr. Waszak tilknyttet Institutt for nevrologi ved Universitetet i California, San Francisco (UCSF) som førsteamanuensis II. Denne tilknytningen gjør at gruppen hans kan bli mer involvert i prekliniske arbeidsgrupper og studier ved PNOC og i tverrfaglige tumorgrupper innen nevroonkologi ved UCSF.
Dr. Waszak gir et eksempel på hvordan konsortiet beriker hans og andres arbeid:
Da jeg startet som gruppeleder, ble jeg med i DMG-ACT, som er arbeidsgruppen ved PNOC på diffust midtlinjegliom. Gruppen har 30 medlemmer fra Australia, USA og Europa med forskjellige ferdigheter og ressurser, fra CRISPR-screening til proteomikk og cellelinjemodeller til beregningsbiologi. Det er et levende miljø med regelmessige resultatorienterte møter som knytter medlemslaboratoriene sammen.
Denne plattformen for tverrfaglig forskningssamarbeid har gjort forskergruppene mer mangfoldige slik at de nå omfatter klinikere, molekylærbiologer, dataforskere, patologer og biostatistikere. For dr. Waszak er «disse prosjektene robuste fordi forskjellige laboratorier slår seg sammen om ett bestemt problem.» For eksempel er «diffust ponsgliom (DIPG) blant de pediatriske hjernesvulstene med høyest dødelighet. Median overlevelse varierer mellom 8–11 måneder og 90 % av de diagnostiserte barna dør av denne sykdommen innen to år.»
Han fortsetter:
Vi sendte nylig inn et manuskript som rapporterte resultatene fra en presisjonsmedisinsk studie for barn med nylig diagnostiserte DIPG-er. Det ble utført omfattende molekylær profilering, og en tverrfaglig molekylær tumorgruppe tildelte en behandlingsplan med opptil fire legemidler godkjent av FDA basert på funnene. En slik omfattende intervensjonsstudie for barn med DIPG har ikke blitt gjennomført tidligere.
Mens PNOC-samarbeidet er integrert i dr. Waszaks forskningsprogram, tilbyr lokale og nordiske forbindelser ytterligere, viktig kompetanse. Gruppen samarbeider med en forskningsgruppe innen kjemisk nevrovitenskap ved NCMM som ledes av dr. Camila Esguerra, om å utvikle nye modeller for hjernesvulst hos barn, og med gruppen for maskinlæring og biomedisin FIMM, som ledes av dr. Esa Pitkänen, for å studere kreftgenomer. FIMM, Institutt for molekylærmedisin i Finland, er den finske noden i det nordiske EMBL-partnerskapet for molekylærmedisin.
Medvirkning til internasjonale WHO-standarder
På bakgrunn av arbeidet de siste fem årene ble dr. Waszak invitert til å bidra, sammen med 200 andre forfattere og redaktører, til den femte utgaven av Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering av svulster i sentralnervesystemet. Denne WHO-boken er den internasjonale standarden for onkologer og patologer og fungerer som en brukerveiledning i design av studier som overvåker behandlingsrespons og klinisk utfall. Dr. Waszak reflekterer over denne betydningsfulle publikasjonen:
Den nye 2021-utgaven presenterer en grunnleggende endring i måten svulster i sentralnervesystemet hos barn klassifiseres på. For eksempel blir svulster hos barn og voksne nå beskrevet hver for seg. Integrert diagnose er basert på histologi med molekylær diagnostikk, og mange nye pediatriske hjernetumorenheter hos barn er inkludert.
Han fortsetter:
Jeg er veldig glad for at forskningen vår [1,2,3] har bidratt til oppdaterte avsnitt, diagnoser og patogenetiske mekanismer for embryonale svulster, og at jeg sammen med professor Stefan Pfister ved DKFZ kunne skrive et nytt avsnitt for å introdusere ELP1-medulloblastom som et nytt genetisk tumorpredisposisjonssyndrom.
Hindringer i forskningen på sjeldne sykdommer
I 2018 implementerte EU den nye personvernforordningen (GDPR) i EU og EØS. Denne EU-forordningen regulerer internasjonal overføring og bruk av personopplysninger.
Selv om GDPR ble opprettet for å beskytte personopplysninger, utgjør forordningen et stort hinder i forskningen på sjeldne sykdommer. Dr. Waszak forklarer:
Når det gjelder sjeldne sykdommer, som hjernesvulst hos barn, er det bare en håndfull pasienter i Norge, Finland og Danmark hvert år. Det er vanskelig å utføre preklinisk forskning på så få prøver. Datadeling på tvers av grenser og kontinenter er helt avgjørende. GDPR gjør imidlertid dette svært utfordrende. Selv om vi finner en løsning på datadeling i Nord-Europa, er det fortsatt et problem mellom lovgivningen i USA og Europa.
PNOC hjelper. Dr. Waszak beskriver et eksempel på hvordan datadeling løses i USA:
Children's Brain Tumor Network har innhentet rundt 1000 prøver fra sykehus rundt om i USA og gjort dataene som er utledet fra dem, tilgjengelige. En slik omfattende genomisk datadelingsplattform finnes ikke i Europa. Det finnes ingen sentralisert europeisk genomdatabase hvor man kan undersøke den samme svulsten på tvers av forskjellige land. I Europa finnes det ressurser til å få dette til, men det kommer til å bli utfordrende.
Grunnlaget og motivasjonen for en karriere innen forskning
Når Dr. Waszak ser bort fra vitenskapen, reflekterer han over den spede starten på karrieren og veien som førte ham til beregningsorientert (nevro-)onkologi: «Egentlig ville jeg studere informatikk. Men så tilbrakte jeg over et år hos Røde Kors, noe som fikk meg til å ville knytte interessene mine innen informatikk til biovitenskap.»
Derfor meldte han seg på et informatikkprogram med sterkt fokus på bioteknologi i Freising, nær München, i Tyskland. Programmet inneholdt teknologien og informatikken han var ute etter, men også molekylærbiologi. Dr. Waszak var fascinert av Gensenteret i München, og kontaktet dr. Helmut Blum som tok ham inn på laboratoriet. Dr. Waszak husker hvordan den første interessen for genomikk ble vekket:
Dr. Blum er en veldig lidenskapelig lærer. Jeg begynte å jobbe med Sanger-sekvensering, betjente maskinen og renset prøver. Jeg studerte diffusjonskinetikk av nukleinsyrer gjennom Millipore-membraner med et diffraktomometer han hentet frem fra 1970-tallet. Det var entusiasmen hans som fikk meg interessert i å studere DNA. Han lærte meg også funksjonell genomikk og hvordan jeg skulle analysere mikroanalyse av genuttrykk. Og så oppdaget jeg min kjærlighet til datavitenskap.
Rundt den tiden begynte prosjektet 1000 Genomes å skyte fart, og dr. Waszak fikk mulighet til å utvikle en ny beregningsmetode for å studere kopitallsvariasjon av olfaktoriske reseptorgener ved Weizmann Institute of Science i Rehovot i Israel med professor Doron Lancet.
Han ønsket å gå inn i genregulering og transkriptomikk, og fulgte deretter en mulighet han fikk hos professor Bart Deplancke ved École Polytechnique Fédérale de Lausanne i Sveits innen systemgenetikk og genregulering, noe som til slutt førte ham frem til doktorgraden.
Dypdykket i forskningen på hjernesvulst fulgte under postdoktoratet hos professor Jan Korbel ved EMBL Heidelberg i kreftgenomikk og hos professor Stefan Pfister ved Det tyske kreftforskningssenteret i pediatrisk nevroonkologi. Han husker at forskningsspørsmålene var spennende, og at det var så mange ukjente faktorer:
Min innfallsport til dette emnet var under postdoktoratet mitt, for å svare på spørsmålet om medulloblastom, en sjelden pediatrisk hjernesvulst, alltid oppstår sporadisk. Feltet visste om genetiske syndromer som predisponerer for hjernesvulst, men det har aldri blitt systematisk analysert på tvers av alle gener. Jeg syntes det var veldig utfordrende og interessant å studere pasientgenomer og prøve å svare på spørsmålet om hvor mange av disse pasientene som har en underliggende genetisk predisposisjon.
Hvert trinn i dr. Waszaks karriere har vært ledet av nysgjerrighet. Slik er det også med forskningsprogrammet hans som gruppeleder ved NCMM. På spørsmål om hva som motiverer ham nå, svarer han:
Å gjøre oppdagelser. Nå finnes det flere ressurser og langsiktige visjoner for å utvikle nye tilnærminger og delta i kliniske studier. Det motiverer meg også nå til å bruke datavitenskap til å faktisk støtte og hjelpe klinikere. Jeg er alltid på utkikk etter måter å gjenbruke kliniske data på. Et av målene mine er å ikke finne opp hjulet på nytt, men å få det til å snurre raskere.
Nåværende samarbeid med professor Sabine Mueller (UCSF), dr. Javad Nazarian (Universitetet i Zürich) og dr. Carl Koschmann (Universitetet i Michigan) har gitt næring til forskningsprogrammet hans for å få en bedre forståelse av biologien til DMG-er og DIPG-er, utvikle nye diagnostiske analyser og identifisere nye behandlingsmål for disse aggressive hjernesvulstene.
Han erkjenner rollen til vertsinstituttet og Universitetet i Oslo, og forklarer: «NCMM har gitt meg frihet og full støtte til å utvikle en uavhengig forskningslinje og utforske nye retninger og muligheter som en yngre gruppeleder.»
Dr. Waszak forteller med varme i stemmen at hver mentor i karrieren så langt har forandret ham, og dyttet ham i nye retninger. Han er ekstremt takknemlig og ydmyk over innflytelsen de har hatt.
Det er inspirerende å høre dr. Waszak snakke om forskningen sin og mentorene han har hatt opp gjennom årene. Hans motivasjon for vitenskapen kommer fra at han kan få kontakt med kolleger over hele verden for å diskutere vanskelige problemer og sette i gang nye samarbeidslinjer.
Og fra de reneste motivatorene i vitenskapen – nysgjerrigheten ved å oppdage noe nytt.
Kort sammendrag av karrieren
Dr. Sebastian Waszak utdannet seg opprinnelig innen bioinformatikk. Han fullførte sin doktorgrad med spesiell utmerkelse innen bioteknologi og bioteknikk ved École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) i 2014. Dr. Waszak flyttet deretter til EMBL (European Molecular Biology Laboratory) som EMBO og postdoktor ved SNSF og utvidet forskningen til å omfatte kreftgenomikk og persontilpasset medisin. Tidlig i 2020 begynte dr. Waszak sin karriere som gruppeleder ved NCMM, og ledet forskningsgruppen innen beregningsorientert onkologi med et engasjement for hjernekreft hos barn. I oktober 2021 signerte han en hensiktserklæring med PNOC (Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium) og ble førsteamanuensis ii ved Institutt for nevrologi ved Universitet i California, San Francisco (UCSF) som gir ham mulighet for et tettere samarbeid med miljøet innen pediatrisk nevroonkologi i forsøksnettverket i PNOC og ved UCSF.
Les Mer
- [1] Waszak, Northcott, et al. Lancet Oncol. (2018); 19:785-798
- [2] Begemann, Waszak, et al. J. Clin. Oncol. (2020); 38:43-50
- [3] Waszak, Robinson, et al. Nature (2020); 580:396-401
- The Computational Oncology Group: Sebastian Waszak’s research group
- DMG-ACT PNOC Working Group
- Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC)
- World Health Organisation (WHO) Classification of Tumors of the Central Nervous System
- Children’s Brain Tumor Network
- Research profile of Anne Martine Kraus and Sophie Mottl - clinician scientists in the Waszak lab