Celledeling er en grunnleggende prosess for alle livsformer hvor en celle deler seg for å bli to. Det gjør det mulig for et helt menneske å utvikle seg fra en befruktet eggcelle, at et sår leges, og at døde celler i kroppen din erstattes med nye.
I det du har lest denne setningen har flere millioner av cellene i kroppen din delt seg.
Når en celle deler seg, skjer det ved flere nøye kontrollerte steg, og kun ved behov. Dette er i motsetning til kreft, som spesielt kjennetegnes ved at enkelte celler har fått evnen til å dele seg raskt og ukontrollert.
- Vi kan si at kreft er en celledelings-sykdom. Derfor jobber vi med å finne kreftmedisiner som forstyrrer celledelingen på en slik måte at kreftcellene dør, forteller Dario Segura-Pena.
Ved norsk senter for molekylærmedisin (NCMM) har Segura-Pena og kollegaene hans i Sekulic-gruppen sett nærmere på et enzym kalt Aurora B, som er spesielt viktig for celledeling. Og det de har kommet frem til kan legge grunnlaget for utviklingen av nye kreftmedisiner.
Forskerne vil hindre celledeling ved å stoppe dirigenten
Aurora B er et enzym som fungerer som en dirigent av celledelingsprosessen. Aurora B blir aktivert når cellen skal dele seg, og sørger for at de ulike stegene blir utført korrekt og i riktig rekkefølge.
- Hvis vi hindrer aktiveringen av Aurora B ved celledeling, vil prosessen bli såpass kaotisk at cellen ender opp med å dø i stedet for å dele seg. Og det er nettopp dette vi ønsker skal skje med kreftceller, sier Segura-Pena.
I studien har forskerne demonstrert hvordan Aurora B blir skrudd på og aktivert. Målet er å bruke denne kunnskapen til å utvikle nye medisiner som kan drepe kreftceller ved å forhindre aktiveringen av Aurora B ved celledeling.
En liten modifikasjon med stor effekt
Derfor har forskerne sett på selve av/på-bryteren til Aurora B, og hva som faktisk skjer med proteinstrukturen når den skrus på.
Bryteren til Aurora B er en bitteliten molekylær modifikasjon, kalt fosforylering. Det går ut på at et lite fosfat-molekyl festes til enzymet når det skal skrus på.
Det er allerede kjent at når Aurora B blir fosforylert, øker aktiviteten enormt. Men hvilke endringer som faktisk skjer med Aurora B ved fosforylering, var frem til nå ukjent.
- Hvis vi sammenligner størrelsene, så er det å feste et lite fosfat-molekyl til Aurora B som å feste et sandkorn til en tennisball. Vi lurte derfor på hvordan en så liten modifikasjon kan få Aurora B til å bli full av aktivitet under celledeling, forklarer Segura-Pena.
Zoomet inn på molekylnivå
For å kunne se hva som skjer med Aurora B når den blir aktivert, zoomet forskerne helt inn på molekylnivå.
- Proteiner fremstilles ofte visuelt som statiske strukturer, men i cellene våre er proteiner langt fra statiske. De vibrerer, og nærmest puster, og kan endre strukturen sin for å utføre ulike oppgaver.
- Vi har brukt en metode, kalt HDX-MS, som gjør at vi kan se noen av disse bevegelsene i Aurora B, og hvordan de endres alt ettersom om den er skudd av eller på, sier Segura-Pena.
HDX-MS (hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry) er en metode som gjør det mulig å analysere strukturen og dynamikken til et protein. Ved hjelp av denne metodenHDX-MS og datasimuleringer kunne forskerne se at fosforylering førte til at Aurora B endret struktur. Proteinstrukturen til Aurora B gikk fra å være kaotisk og inaktiv, til organisert og synkronisert i sine bevegelser.
Detaljene kan brukes til utvikling av kreftmedisiner
Og det er kun i fosforylert og organisert tilstand at Aurora B i stand til å dirigere oppgavene som fører til celledeling.
Når vi vet hvordan et enzym ser ut og fungerer, blir det enklere å utvikle målrettede medisiner som treffer akkurat der aktiviteten ligger. Derfor håper Segura-Pena at man nå er et steg nærmere det å kunne utvikle kreftmedisiner som kan blokkere Aurora B og celledeling.
- Våre funn demonstrerer detaljene rundt det som skjer når Aurora B aktiveres på strukturnivå. Dette gir oss flere muligheter for utviklingen av nye kreftbehandlinger, avslutter Segura-Pena.
Publikasjon
Segura-Peña, D., Hovet, O., Gogoi, H., Dawicki-McKenna, J., Hansen Wøien, S. M., Carrer, M., Black, B. E., Cascella, M., & Sekulic, N. (2023). The structural basis of the multi-step allosteric activation of Aurora B kinase. eLife, 12, e85328. https://doi.org/10.7554/eLife.85328