Schizofreni er ein svært alvorlig sinnsliding kjenneteikna av ein kombinasjon av såkalla positive symptom (t.d. hallusinasjonar og vrangførestillingar) og negative symptom (t.d. tap av motivasjon og emosjonell tilbaketrekking), samt endringar i kognitive eigenskapar. Sjølv om vi kjenner dei kliniske teikna på sjukdommen, er dei underliggjande mekanismane og årsakene til at nokre menneske vert sjuke framleis for det meste uklåre.
I den seinare tid har både avanserte MR- og genetiske studiar vist at endringar i såkalla kvit substans og myelinisering kan vere involvert i schizofreni. Kvit substans er i hovudsak sett saman av myelin, som i sin tur består av om lag 70-85% lipid (t.d. kolesterol). Myelinet er svært viktig for normal hjernefunksjon, då det i eigenskap av å vere ein spesialisert membranstruktur dannar isolerande lag rundt nervefibrar, for såleis å sikre optimal signaloverføring mellom nervecellene. Ein tenkjer seg at tap av myelin (såkalla demyelinisering) kan vere ei av årsakene til utvikling av schizofreni.
Behandling med antipsykotiske medikament aktiverer lipid-biosyntesen og kan tenkjast å verke inn på myelin
Sjølv om antipsykotiske medikament er heilt uunnverlege i behandlinga av schizofreni, kan dei i mange høve gje negative metabolske helseeffektar (alvorleg vektauke, endringar i nivå av blodlipid (dyslipedmi), og endringar i glukosereguleringa), noko som igjen kan gje auka risiko for kardiovaskulær sjukdom. Dette er ei av årsakene til at dødelegheita blant pasientar med schizofreni er markant auka, med opp mot 20 år kortare forventa levealder enn i den generelle befolkninga. Dei molekylære mekanismane som fører til desse metabolske endringane er for det meste ukjende.
Vi har tidlegare vist at behandling med antipsykotiske medikament kan føre til aktivering av gener knytt til lipid-biosyntesen, både i cellekulturar og i dyreforsøk. Nokre av dei mest effektive antipsykotiske medikamenta er og dei som gjev mest alvorlege metabolske endringar. Ein kan tenkje seg at dei lipogene endringane grunna behandling med antipsykotika kan vere eit tvieggja sverd: Ei aktivering av gener involvert i lipid-biosyntesen i perifere vev kan resultere i dyslipedmi og vektauke, medan den same aktiveringa kan tenkjast å redusere demyelinisering i hjernen, og såleis leie til forbetring av nevronal funksjon.
Depot-injeksjonar til rotter
Endringar i myelin er vanskeleg å studere i menneske, og vi nyttar derfor ein dyremodell (rotter) for å undersøkje korleis forskjellige medikament verkar inn på myelinisering. For å gjere dette vil vi nytte ein dyremodell der vi tidlegare har vist at ein kan oppnå klinisk relevante og stabile plasmakonsentrasjonar av antipsykotiske medikament ved å gje rotter depot-injeksjonar. Vi vil samstundes kjemisk indusere demyelinisering ved å nytte cuprizone, eit stoff som selektivt øydelegg dei myelin-produserande cellene i hjernen (oligodendrocyttar). Ved å kombinere depot-injeksonar av antipsykotika med cuprizone-behandling, håpar vi å direkte undersøkje effektane forskjellige antipsykotika har på myelinisering i hjernen.