Post doc Silje Skrede

Behandling med antipsykotiske medikamenter er viktig i behandling av psykose, og kan ha god effekt mot symptomer, for eksempel stemmehøring og vrangforestillinger. Dessverre har medikamentene såkalte metabolske bivirkninger, som fedme, økte nivåer av fettstoffer (lipider) i blodet, og diabetes.

Risiko for slike bivirkninger varierer fra person til person. Målet for dette forskningsprosjektet er å avdekke hvordan antipsykotiske medikamenter utløser metabolske bivirkninger, slik at bivirkningene kan forebygges. 

I prosjektet benyttes forsøksdyr, først og fremst rotte, for å undersøke basale molekylære mekanismer som medierer metabolske bivirkninger, med spesiell vekt på hvordan antipsykotiske medikamenter påvirker uttrykk av gener. Tidligere forsøk med celler dyrket i laboratoriet viste at antipsykotiske medikamenter aktiverer uttrykket av gener som styrer produksjonen av fettstoffer, slik at nivåene av lipider øker. Dette har vi også vist i rotter behandlet med antipsykotiske medikamenter.

Hos rotter skilles antipsykotiske medikamenter mye raskere ut fra organismen enn hos mennesker, og dette kan vanskeliggjøre tolkningen av resultater fra utførte forsøk. Et hovedmål med prosjektet har derfor vært å forbedre rottemodellen for metabolske bivirkninger, og vi har blant annet begynt å benytte såkalte depotpreparater. Dette vil si at en enkelt medikamentdose settes i lårmuskelen hver 10. dag, og medikamentet frigjøres gradvis til organismen. Depotpreparater gir langt mer stabile nivåer av medikamenter enn det som tidligere kunne oppnås hos rotte. I prøver fra rotter behandlet med depotformen av antipsykotikumet olanzapin har vi brukt mikromatrise-teknologi for å få et overblikk over hvilke gener dette medikamentet påvirker uttrykket av.

I leveren, et hovedorgan for regulering av lipidomsetning, påvirkes uttrykket av et stort antall gener som er viktige for produksjonen av fettsyrer og kolesterol. I hjernen, der medikamentene virker for å dempe psykosesymptomer, påvirkes uttrykket av helt andre gener.  Dette tyder på at ”avtrykket” etter medikamentet på genuttrykk i lever kan ha spesifikk sammenheng med metabolske bivirkninger.

Resultater fra dyrestudier kan ikke uten videre overføres til mennesker. For å si noe om resultatenes relevans for de som behandles med antipsykotiske medikamenter, må funnene verifiseres, for eksempel i blodprøver fra pasienter som deltar i kliniske studer. Funn fra dyrestudier gjør at prøver fra pasienter kan undersøkes på en mer målrettet måte enn det som ellers ville være tilfelle. Vi har tidligere kunnet bekrefte enkelte av våre funn i blodprøver fra pasienter som har vært behandlet med olanzapin. Det neste steget blir å undersøke uttrykket av lipidgener i et større pasientmateriale. Ett av målene med dette er å finne ut om genuttrykket påvirkes i større grad hos pasienter som har høy risiko for metabolske bivirkninger enn hos de med lav risiko. Kanskje kan slik kunnskap bidra til bedre individuell tilpasning av behandlingen av psykoser.